CRISPR基因编辑和免疫治疗都是获得诺贝尔奖的生物学技术，将这两种技术结合起来，通过基因编辑让患者自身T细胞获得更精准的目标发现能力，并保持更强的肿瘤杀伤能力。也就是通过基因编辑让失去抗肿瘤免疫能力的患者重新启动这种功能。这种技术也是最具有个性化的精准医疗概念。最新研究让这种技术进入临床应用提供了重要证据。

CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments (nature.com)

一项小型临床试验表明，研究人员可以使用CRISPR基因编辑来改变免疫细胞，使它们能够识别特定于人的肿瘤的突变蛋白质。然后，这些细胞可以安全地在体内释放，找到并摧毁它们的目标。

这是将癌症研究的两个热门领域结合起来的第一次尝试:基因编辑创造个性化治疗，以及改造名为T细胞的免疫细胞以更好地靶向肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤(包括乳腺和结肠)的患者中进行了测试。

“这可能是临床尝试过的最复杂的治疗方法，”该研究的合著者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究员和医生安东尼·里巴斯说。“我们正试图用患者自身的T细胞组成一支抗癌军队。”

该研究结果发表在《自然》杂志上，并于11月10日在马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗学会会议上发表。

里巴斯和他的同事们开始对血液样本和肿瘤活组织组织的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。试验中的每个人都必须这样做。“每种癌症的突变都是不同的，”里巴斯说。“尽管有一些共同的突变，但它们只是少数。”

然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白细胞，会在体内巡视，寻找错误的细胞。“如果(T细胞)看到不正常的东西，它们就会杀死它，”加州南旧金山PACT制药公司的首席科学官、该研究的主要作者斯蒂芬妮·曼德尔说。“但在我们在诊所看到的癌症患者中，在某个时刻，免疫系统似乎失去了战斗，肿瘤生长了。”

经过一系列的分析来证实他们的发现，验证他们的预测，并设计出一种叫做T细胞受体的蛋白质，这种蛋白质能够识别肿瘤突变，研究人员从每个参与者身上提取血液样本，并使用CRISPR基因组编辑将受体插入他们的T细胞。然后，每个参与者都必须服用药物，以减少他们产生的免疫细胞数量，然后注入工程细胞。

“这是一个极其复杂的制造过程，”费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的约瑟夫·弗雷埃塔(Joseph Fraietta)说。在某些情况下，整个过程花费了一年多的时间。

16名参与者中，每个人都接受了带有三个不同靶标的工程T细胞。之后，他们发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近比未编辑过的细胞浓度更高。治疗一个月后，5名参与者病情稳定，这意味着他们的肿瘤没有生长。只有两个人出现了可能是由于编辑的T细胞的活性引起的副作用。

Ribas说，尽管这种治疗的效果很低，但研究人员使用了相对小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。他说:“我们只需要下次打得更狠。”

随着研究人员研究加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间会更短，在注入时可能更活跃。Fraietta说:“技术会越来越好。”

被称为CAR - T细胞的工程T细胞已经被批准用于治疗一些血癌和淋巴癌，但实体肿瘤构成了一个特别的挑战。CAR - T细胞只对肿瘤细胞表面表达的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血癌和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的t细胞受体。

CRISPR技术首次直接植入人体

但是Fraietta说，在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白质。实体肿瘤为T细胞提供了物理屏障，T细胞必须在血液中循环，到达肿瘤，然后渗透到肿瘤中杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，通过释放免疫抑制化学信号和耗尽局部营养供应来促进其快速生长。

Fraietta说:“肿瘤周围的环境就像下水道。”“T细胞一旦到达这个部位，它们的功能就会下降。”

有了这个初步的概念验证，Mandl和她的同事们希望能够设计T细胞，不仅能识别癌症突变，还能在肿瘤附近更活跃。曼德尔说，有几种可能的方法可以增强T细胞的韧性，例如，移除对免疫抑制信号作出反应的受体，或者调整它们的新陈代谢，使它们更容易在肿瘤环境中找到能量来源。

费城宾夕法尼亚大学研究癌症治疗的细胞和基因疗法的Avery Posey说，由于最近使用CRISPR编辑T细胞的技术进步，这种精心设计可能是可行的。“它变得非常高效，”他说。“我们将在未来十年看到非常复杂的免疫细胞工程方法。”