肠道菌群是最近这些年的研究热点，大多数人关注的是菌群在健康维持和疾病治疗方面的作用，也有人研究细菌导致疾病的问题。细菌引起疾病似乎非常经典，但细菌导致癌症，或者细菌通过释放致癌物质的研究，并不是非常多。最近《科学》杂志报道了耶鲁大学关于肠道内一种细菌能导致结肠炎和大肠癌。由于大肠癌是经济发达后越来越普遍的癌症类型，这一发现对于针对性药物的研究具有启发意义。这种研究也能给肠道菌群研究过于泛滥提个醒。似乎只要能影响肠道菌群的食物都是好食物的看法可以休矣。

Microbial metabolites damage DNA | Science

过去20年的研究表明，破坏或突变DNA的基因毒性肠道细菌是结直肠癌(CRC)发病的关键驱动因素。此外，早发性结直肠癌发病率的显著增加突出了发现可接受治疗干预的相关外源性因素的紧迫性。在这一期《科学》第369页，耶鲁大学Cao等人报道了炎症性肠病(IBD)患者，一种常见的CRC前体状态，显示出不同的肠道细菌菌株，可能发挥遗传毒性活性。在研究Morganella morganii(一种在IBD和CRC患者肠道菌群中富集的革兰氏阴性菌)的过程中，作者发现了一类叫做吲哚亚胺的细菌基因毒素。他们发现了吲哚胺促进小鼠肿瘤发展的证据，因此扩大了细菌遗传毒性代谢物在结肠直肠癌发生中的作用。

在最广为描述的基因毒性细菌中，有产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)，产生脆弱拟杆菌毒素(BFT)，大肠杆菌或其他细菌菌株，空肠弯曲杆菌菌株(CDT)表达细胞致死膨胀毒素。这些菌株及其毒素的DNA损伤特性差异很大。从大肠杆菌素的烷基化DNA链间交联到CDT的脱氧核糖核酸酶(DNase)活性。有趣的是，ETBF和大肠杆菌产生的大肠杆菌素在体外和体内模型中与IBD和CRC的发展有关。

Cao等人的研究大大增加了推测具有遗传毒性活性的结肠菌群菌株的预测数量和多样性。通过在无细胞DNA检测中筛选来自IBD患者的122株细菌分离株，作者确定了18株具有不同类型的DNA破坏活性的菌株，包括可疑的DNA烷基化和线性化质粒的DNA样消化。他们发现摩根分枝杆菌菌株缺乏先前已知的与基因毒性相关的生物合成基因簇，但拥有基因毒性吲哚胺的生产机制。作者确定吲哚胺的合成是由属于吡哆醛依赖性脱羧酶的天冬氨酸转氨酶(AAT)家族的酶介导的。由于亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸为吲哚胺的合成提供了起点，饲料和进一步的氨基酸代谢是否影响吲哚胺的合成是未来研究的一个迷人的途径。另一个有趣的问题是，其他菌株中的相关脱羧酶是否可以催化类似基因毒素的产生。

天冬氨酸氨基转移酶(aat)阳性摩氏摩根菌产生新鉴定的基因毒性代谢物。这些吲哚胺可能会产生双链DNA断裂，从而导致突变。当这些细菌被移植到易感小鼠模型中时，需要产生吲哚胺来促进结肠肿瘤的发生。

从体外DNA损伤致癌分析转移到体内系统是一个巨大的挑战。这是因为功能影响可以通过细菌粘膜粘附、细菌群落相互作用和癌前微环境调节。关于小鼠炎症微环境和大肠杆菌素之间相互作用的开创性工作揭示了大肠杆菌素介导的结直肠癌DNA损伤的致病作用。Cao等人证明，在结直肠癌小鼠模型中，7种非遗传毒性菌株和摩根分枝杆菌组成的群落增加了肿瘤的形成(见图)。morganii中aat基因的缺失使这种表型丢失，从而减少了吲哚胺的产生。这为吲哚胺在CRC发育中的功能作用提供了一个关键指标。双链DNA断裂可能介导吲哚亚胺的遗传毒性。验证摩根分枝杆菌对结肠上皮黏液层的粘附，通过测量组织和粪便对吲哚亚胺的粘膜输送，以及评估吲哚亚胺对暴露于复杂微生物群落的结肠上皮细胞的影响，对于确定体内机制至关重要。除了摩根分枝杆菌，Cao等人发现的属于厚壁菌门和放线菌门的推定遗传毒性菌株为识别潜在的不同遗传毒性机制提供了起点。

随着已知的CRC相关细菌数量的增加，确定与人类相关的因果关系是至关重要的。事实上，一项关键的任务是了解细菌间甚至微生物间的相互作用在推动癌症发展中的作用。此前的研究表明，大肠杆菌素阳性大肠杆菌和ETBF通过激活白细胞介素-17 (IL-17)产生的免疫细胞驱动遗传毒性，导致炎症和致癌。这个例子展示了在复杂微环境背景下考虑多菌株相互作用的重要性。理解摩根分枝杆菌和其他推定的基因毒性和癌症相关细菌的相互作用对于定义支撑CRC发展的细菌财团至关重要。

评估摩根分枝杆菌和吲哚胺在结直肠癌发展中的临床相关性将受益于几个领域的更深入的洞察。尽管在公开的癌症全基因组序列中，在CRC肿瘤的一个子集中，M. morganii DNA reads被富集，但关于该物种在癌前和癌后状态下的差异丰度和定位仍有很多未知。分析基因毒性细菌对癌症基因组的影响已经成为可能(9-11)。诱变剂会对DNA产生不同的损伤，这些损伤的不恰当修复会导致从单碱基取代到大结构基因组重排的突变。通过确定由细菌基因毒素引起的特定突变脚印，可以对其进行量化，并将其与人类肿瘤的功能和基因组特征联系起来。Cao等人的研究表明，细菌诱导的DNA损伤的多样性提供了诱人的线索，可以使用突变签名分析进行评估。最近的分子研究强调大肠杆菌素引起DNA烷基化和伴随的链间交联，在修复不当时导致突变。与大肠杆菌素不同，吲哚胺似乎更加稳定和丰富，而且它们可以通过化学合成，这应该有助于研究它们的分子机制。

Cao等人的研究表明，人类结肠微生物——已经高度涉及CRC的发病机制——具有广泛的、以前无法想象的能力，可以产生具有诱导结肠疾病潜力的基因毒素。许多结肠外肿瘤也具有独特的菌群。因此，肿瘤微生物组对人类DNA产生生物相关损伤，可能导致致病突变的假设是合理的。了解微生物与结肠以外肿瘤的共发生、与癌症发展的时间关系、相对遗传毒性和功能影响将有助于确定针对促癌微生物的预防干预的主要候选对象。

Commensal microbiota from patients with inflammatory bowel disease produce genotoxic metabolites