分清敌我是免疫系统最重要的能力之一。理论上肠道微生物是人体正常功能的组成部分，免疫系统面对肠道微生物，如何摆正其敌友位置，如何拿捏分寸，如何决断，这是一个重要的也是不容易的问题。

免疫系统必须对危险的致病因子做出快速反应，但也需要忽略身体自己的细胞和任何良性的东西。这种平衡在肠道中是不稳定的，肠道是大量无害微生物的家园，称为微生物群。这些微生物本不应引起免疫系统的注意，但如果免疫系统未能忽视它们，而是以它们为目标，这可能会导致炎症和炎症性肠病的发生。Lyu、Kedmi和Akagbosu4在《自然》杂志上发表文章，阐明了抑制针对微生物群的免疫应答所需的一个关键过程。 被称为调节性T (Treg)细胞的免疫细胞在确保微生物群被忽视方面起着至关重要的作用。

抑制性T细胞亚群表达蛋白质CD4和转录因子蛋白质FOXP3。Treg细胞可抑制自我伤害性的免疫应答，从而以多种方式实现我们所说的免疫耐受，例如与促炎细胞相互作用或促进免疫应答的隔离因子。Treg细胞称为胸腺Treg细胞，是由胸腺中发育中的T细胞产生的。当称为胸腺髓质上皮细胞的细胞将体内正常存在的蛋白质片段(自身抗原)呈现给发育中的T细胞(也称为初始T细胞)时，它们就形成了。细胞表面自身抗原的呈递依赖于一种叫做AIRE的蛋白质的表达。Treg细胞也产生于胸腺外的身体外周部位，如肠道，被称为外周Treg (pTreg)细胞。当pTreg细胞形成时，它们表达由TGF-β蛋白介导的FOXP3信号。 

How regulatory T cells are primed to aid tolerance of gut bacteria (gou5juan.com)

图1 |保护肠道微生物的免疫细胞的形成。

这些科学家研究了pTreg细胞的肠道免疫抑制T细胞是如何形成的。其发生需要细胞将肽片段(或抗原)呈递到称为II型主要组织相容性复合体(MHCII)的蛋白质复合物上，然后这些抗原可以被T细胞上的T细胞受体(TCR)识别。作者研究了几种被认为是ror γt表达抗原提呈细胞的细胞类型的基因表达特征- 3型固有淋巴样细胞(ILC3)， Janus (JC)和IV型Thetis细胞(TC IV)。这些细胞群之间的确切关系仍不完全清楚。表达ror γt的抗原提呈细胞通过整合素蛋白(包含αvβ8或αvβ3亚单位)激活蛋白质TGF-β。活化的TGF-β可被称为初始T细胞(表达蛋白质CD4)的T细胞上的TGF-β受体接收。作为应答，初始T细胞成为pTreg细胞并表达转录因子蛋白FOXP3和RORγt。这些pTreg细胞阻止针对肠道内无害细菌(称为微生物群)的免疫应答。

表达转录因子蛋白RORγt的肠道pTreg细胞在生命早期出现，并且在出生后微生物定植肠道时，在促进对微生物群的耐受方面发挥核心作用。肠道中pTreg细胞的生成可由称为树突状细胞的免疫细胞亚群8介导，树突状细胞表达蛋白CD103，并使用II型主要组织相容性复合体(MHCII)分子在其细胞表面提呈抗原。这些细胞可以被描述为传统的树突状细胞。

然而，一些报道强调了表达MHCII和RORγt的其他抗原提呈细胞介导导致外周耐受的过程的能力，但它们在介导耐受中的具体作用尚不完全清楚。这些抗原提呈细胞被描述为表达AIRE的胸腺外细胞亚群(称为eTACs或Janus细胞)，也被描述为第3组固有淋巴样细胞(ILC3)，但这些不同细胞类型之间的确切关系尚不清楚。这些细胞已被证明在免疫耐受中发挥作用，因为如果将非T细胞的ror γ T表达细胞改造为缺乏MHCII，则小鼠会发生肠道炎症。这表明ror γ T表达细胞需要将抗原提呈给T细胞以实现免疫耐受，从而使肠道微生物群被忽视。促进表达ror γt的pTreg细胞分化以帮助免疫耐受的抗原提呈细胞的身份仍不清楚，这些信息可为炎症性肠病的预防和治疗提供策略。

发表在《自然》的这三项新研究揭示了抗原提呈细胞在肠道中促进表达ror γt的pTreg细胞的生成。这三者都排除了传统树突状细胞诱导pTreg细胞的作用，这与之前的工作一致。所有三项研究的作者都研究了表达RORγt的抗原提呈细胞是否可能是罪魁祸首。事实上，在表达RORγt的细胞中敲除MHCII导致肠道表达RORγt的Treg细胞减少。此外，Treg细胞减少的同时，肠道中一种介导炎症免疫应答的T细胞(效应性辅助性T细胞17 [TH17]细胞)增加，这提示不同的抗原呈递细胞负责肠道pTreg和效应性TH17细胞的诱导和维持。

此外，表达RORγt的抗原提呈细胞表达MHCII本身足以产生表达肠道RORγt的pTreg细胞。我们对基因表达进行了评估，并在取自肠道的某些免疫部位(称为淋巴结)的细胞中，对不同基因表达的难度进行了评估(表观遗传学分析)，我们发现了表达ror γt的细胞系的不同亚群。除了ILC3细胞，这些亚群还包括之前报道的Janus细胞，以及Akagbosu等人描述的四种Thetis细胞亚群(称为TC I到TC IV)。然而，这些Thetis细胞与之前描述的Janus细胞之间的关系需要进一步研究。这些研究强调了ror γt表达抗原提呈细胞的复杂性，并提供了关于基因表达标签、发育要求和区分它们的标记物的异同的见解。

作者的目的是确定在肠道中形成这些ror γt表达的pTreg细胞的机制。促进Treg细胞的一个关键因子是TGF-β，它需要在细胞分泌后被激活，例如被一种称为整合素αvβ8的蛋白质激活。目前的研究报告，当ror γt表达细胞中缺乏αv亚基(如Lyu等和Kedmi等所示)或β8亚基(如Akagbosu等所报告)，或者如Kedmi及其同事所描述的那样，当小鼠接受靶向β8的抗体治疗时，小鼠肠道中表达ror γt的pTreg细胞数量减少。然而，所有三项研究都表明ILC3细胞似乎很少或不表达β8，表明非ILC3 ror γt表达细胞群上的β8表达可能在通过整合素αvβ8促进ror γt表达Treg细胞中起重要作用。Akagbosu及其同事报告说，最可能的导致这一现象的细胞类型似乎是TC IV，它表达的整合素β8水平高于分析的其他ror γt表达细胞群。

有趣的是，Lyu和同事报告的数据表明，ILC3细胞通过表达一种不同的整合素(称为整合素αvβ3)促进ror γt表达的Treg细胞的生存，这种整合素之前与pTreg细胞的诱导没有联系。整合素αvβ3不仅可以与TGF-β结合并激活，还可以与其他几种蛋白结合。因此，我们需要进一步研究通过整合素αvβ8促进ror γt表达的Treg细胞，以及ILC3细胞在体内通过整合素αvβ3促进ror γt表达的Treg细胞中的作用。

一个关键问题是，在促进表达RORγt和FOXP3的pTreg细胞生成以及使微生物群耐受方面，哪种表达RORγt的抗原提呈细胞群(如果有的话)具有必要(非冗余)作用。在两项研究中，消除ILC3细胞中MHCII表达的不同方法得到了相反的结果:Lyu和同事的工作表明，这种缺陷导致了肠道ror γt表达pTreg细胞的减少，而Akagbosu和同事发现没有影响。这些结果留下了ILC3细胞是否在促进ror γt表达的pTreg细胞中起关键作用的问题。目前还缺乏一种专门清除塞提斯细胞的遗传系统。

对AIRE表达细胞中缺乏MHCII的小鼠或ror γt表达细胞中缺乏AIRE的小鼠所做的分析表明，与对照动物相比，肠道ror γt表达pTreg细胞并未减少。然而，这些结果可能并不是关于Thetis细胞和AIRE的作用的完全结论性的，因为在小鼠中，目前可用的遗传工具似乎只在一小部分Thetis细胞中删除了AIRE。此外，AIRE对于产生微生物特异性Treg细胞可能是可有可无的。或者，如其他研究15所提示的那样，Thetis细胞或树突状细胞的AIRE外周表达可能在对与微生物群无关的其他抗原的外周耐受中发挥作用，或者通过促进与诱导pTreg细胞无关的功能发挥作用。

这些在小鼠对微生物群耐受的调节中起关键作用的细胞相互作用在人类中可能是进化保守的。之前已经描述了人类扁桃体中表达AIRE的树突状细胞群。有趣的是，Akagbosu及其同事通过分析之前发表的胎儿、儿童和成人肠道和肠引流淋巴结样本的单细胞数据，在人类胎儿样本中之前定义为树突状细胞的一组细胞中，发现了一种与TCⅲ和TCⅳ相似的基因表达标签。ILC3、树突状细胞或thetis细胞样细胞是否可能在促进人体pTreg细胞形成中发挥抗原提呈作用尚需评估。

免疫学家才刚刚开始了解宿主及其微生物群是如何学会一起生活的。回答剩下的问题可能为促进肠道健康和预防免疫介导的疾病的发生创造新的机会。