本周早些时候，制药公司百健(Biogen)和卫生(Eisai)宣布了一项针对阿尔茨海默病患者的临床试验的令人鼓舞的结果:一种名为lecanemab的单克隆抗体疗法，在一年半后将早期阿尔茨海默病患者的认知功能下降幅度比安慰剂组降低了27%。外界观察人士表示，这项试验可能会给全球数百万患者中的一些人带来希望，这些人大部分都没有得到治疗。

然而，在兴奋之余，许多问题仍未解决，包括为什么基于类似策略的其他疗法都失败了，而这种疗法却显示出希望。多年来，研究人员一直试图找到这种疾病的一个标志性特征:大脑中淀粉样斑块的堆积，以及破坏神经元和其他细胞的蛋白质团。但分解或抑制这些淀粉样斑块的药物并没有发挥明显缓解症状。显然，这种新疗法是第一个获得临床试验的成功案例。

该领域一直充满争议:百健的另一种药物阿杜卡奈单抗(aducanemab)去年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，原因是人们担心，尽管它可以清除淀粉样斑块，但其缓解患者症状的证据缺乏说服力。目前还没有其他已获批准的治疗阿尔茨海默病的药物只针对其症状，而没有针对这种疾病的推测根源。在阿杜卡努单抗问世之前，美国官员已经有近20年没有批准过一种治疗阿尔茨海默病的药物。

《科学》杂志就本周的声明以及lecanemab和该领域的下一步发展与阿尔茨海默病专家进行了交谈。

一、最新临床试验发现了什么?

在一份新闻稿中，百健和卫材分享了他们的研究结果，其中包括1795名早期阿尔茨海默病患者。参与者被随机分配接受lecanemab或安慰剂治疗，每2周1次静脉输入，持续18个月。主要测试是基于一种被称为临床痴呆评分表(Clinical dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)的经典痴呆量表，比较两组的认知功能下降。圣路易斯华盛顿大学的神经学家乔伊·斯奈德(Joy Snider)在谈到她的机构开发的这个评估工具时说:“从业以来我一直使用这种量表，而且很喜欢它。”她是那里的奈特阿尔茨海默病研究中心临床试验中心的负责人，该中心在lecanemab研究中招募了9名患者。斯奈德说，这种评估的一个优点是，它包括了来自家庭成员的关于患者情况的信息，以及其他指标。

在这项研究中，接受lecanemab治疗的人仍有认知功能下降，但其进展速度比接受安慰剂的人慢27%。这意味着18点的CDR-SB的0.45点。尽管差别不大，但它孕育了希望。“这确实让我们感觉好多了。这些药物确实有效，”斯奈德说。

Lecanemab有副作用，最明显的是使用其他抗淀粉样蛋白疗法时观察到的某些脑部异常，包括脑肿胀和小出血。在lecanemab组约21%的患者和安慰剂组9%的患者中，神经影像学检查出现了这些担忧。虽然这些异常通常不产生症状，但在接受lecanemab治疗的患者中，约3%的患者确实有这些异常的症状。

医生们不确定患者和他们的家人会如何看待这种明显较温和的认知下降。“这是不是意味着奶奶会有好日子过，好几个月，好几年?”麻省总医院(MGH)的认知神经科学家乔纳森·杰克逊(Jonathan Jackson)问道。“这仍然是一个悬而未决的问题。”他和其他人都不愿发表宏大的声明，尤其是在去年阿杜卡努单抗被叫停之后。“我们都有一种警惕和谨慎的感觉，”杰克逊说。“在做出任何重大结论之前，我们希望深入研究数据。”

二、为什么这种药物达到了目标，而其他药物却失败了?

没有人确切知道，但有一些理论。其一是lecanemab的作用与其他抗淀粉样蛋白药物略有不同。杰克逊说，有些人“一旦淀粉样蛋白聚集到这些大斑块中，就试图结合或去除它。”例如，Aducanemab主要在淀粉样蛋白结块后与之结合。另一方面，Lecanemab在早期阶段就开始攻击，目标是“原纤维”，也就是将会整合成斑块但尚未形成的股链。许多试验和其他研究的证据表明，在疾病过程中，越早治疗淀粉样斑块越好。jackson称自己是淀粉样蛋白怀疑论者，因此他说，lecanemab“一直是我们非常希望的一种药物”，甚至在多年前它还处于早期开发阶段。

lecanemab试验的持续时间也使我们更容易检测出未接受试验性治疗和接受了试验性治疗的患者之间的差异。伦敦大学学院英国痴呆研究所所长巴特·德·斯特罗珀说，假设一种治疗阿尔茨海默病的药物有效，效果“会随着试验时间的延长而增大”。事实上，百健和卫材指出，lecanemab在12个月后对认知功能没有显示出有意义的影响，但在18个月时显示出了影响。 

德·斯特罗珀说，这项试验也只纳入了那些大脑中有淀粉样蛋白证据的人——这在最近的一些试验中是正确的，但在以前的抗淀粉样蛋白疗法的试验中却没有。

三、多样化的试验人群重要吗?

lecanemab试验的一个显著特征是约25%的参与者是黑种人或西班牙语裔，这一数字在临床试验中相对较高，而在这些临床试验中，边缘化群体的代表人数严重不足。“我们希望人们能平等地接触到我们的科学，”宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚记忆中心的联合主任杰森·卡拉维什(Jason Karlawish)说，但实际上，他们往往不是这样。

此外，这些人群患阿尔茨海默病的风险也高于非西班牙语裔白种人，其中的原因研究人员尚不完全清楚。“我们想要一种对每个人都有效的药物，”斯奈德说，这是试验多样性如此重要的另一个原因。

Jackson研究多样性和包容性对人类受试者研究的影响，并领导MGH和哈佛医学院的社区获取、招募和参与研究中心。他认为，新试验的人群为研究这一差异提供了机会。他解释说，根据一种理论，黑种人和西班牙人患痴呆症的风险可能更大，因为他们患糖尿病和心血管疾病的几率更高，这些都会影响大脑。探讨lecanemab(“一种真正关注阿尔茨海默病纯粹表现的抗淀粉样蛋白疗法”)在黑种人和西班牙语裔参与者中的疗效，可以帮助我们从生物学角度了解他们的疾病。杰克逊说:“我认为这将是我们第一次有机会在阿尔茨海默氏症试验中获得关于少数民族和种族的足够数据，从而梳理出这些信息。”

四、对阿尔茨海默病领域会有什么影响?

Snider警告说，Lecanemab“并不是一种治愈方法，它不会让人们变得更好。”但令她兴奋的是，它针对已知的疾病病理，并对患者有一定的效果。(不过，科学家们提醒说，尤其是在阿杜卡努单抗试验之后，一旦这些公司公布了更完整的试验数据，他们会感觉更舒服。)

其他抗淀粉样蛋白抗体正在试验中，德·斯特罗珀说他很乐意看到小分子药物的发展，可以吞下而不是注射。到目前为止，Lecanemab对患者的影响似乎不大，但Jackson希望“3或4年后出现的新疗法可能会更有意义”。他说，更好的表现可能来自于研究人员学习如何建立更好、更安全的抗淀粉样蛋白疗法，以及确定谁最适合接受这些疗法。

也就是说，“我仍然认为我们不能只关注淀粉样蛋白，”斯奈德说。未来的抗淀粉样蛋白疗法可能会比这一疗法有所改善，也可能不会。她说，“这种药物可能就像我们所能做的那样好”，就策略本身而言，特别是对于已经有症状的人。“我们不会用一种药物治疗癌症，我们有一种鸡尾酒，”她说。治疗阿尔茨海默病，医生需要同样多样化的工具包，而炎症和其他因素也是关键驱动因素。

五、还有什么问题?

很多!首先，研究人员希望看到更多来自lecanemab试验的数据，两家公司表示，他们计划在11月下旬发布试验数据。百健和卫材已向FDA申请加速审批。如果获得批准，人们会对lecanemab在现实世界中的应用产生很大的兴趣和一些担忧。Snider想知道服用抗凝药(许多老年人服用的抗凝药可减少血液凝块)的人是否可能因lecanemab而面临更高的脑出血风险。“这将是一个大问题，”她说。

卡拉维什希望获得更多关于患者长期情况的信息。目前，假设这两家公司的公告与他们的试验数据一致，这种疗法似乎“值得接受”，或者至少对那些设计这种疗法的人来说是值得考虑的。但是，“在临床实践中困扰你的是这种药物能起多久的作用以及你应该继续用药多久。”他和其他人还担心，阿尔茨海默病诊所没有设备来处理这样的治疗，这可能需要对许多患者进行输液，并可能通过影像学检查来寻找副作用。卡拉维什希望看到一个跟踪人们治疗情况的登记系统，以帮助指导面临艰难选择的医生和家庭。他说:“我们没有足够的人力将这种药物或类似的药物投入临床实践，”在临床实践中，患者仅仅得到诊断就有足够的困难。

目前，Lecanemab正在有淀粉样蛋白证据的人身上进行测试，这些人通常有家族或遗传危险因素，但没有症状。一个亟待解决的问题是这种疗法能否延缓痴呆。德·斯特罗珀说，在出现明显症状之前至少10年，疾病的微妙迹象就一定存在。防止它们恶化是另一个前沿领域。

Five big questions about the new Alzheimer’s treatment | Science | AAAS

Alzheimer’s drug slows mental decline in trial — but is it a breakthrough? (nature.com)

本周，阿尔茨海默病的候选药物lecanemab在临床试验中减缓了27%的认知衰退速度，一些研究人员对此表示庆祝。然而，其他人仍然犹豫不决，希望看到9月27日新闻发布会上披露的数据之外的数据。如果结果成立，这种被称为lecanemab的疗法将是在稳健的试验中首次显示出认知获益的强烈信号。 “Lecanemab确证性3期明确AD研究达到了主要终点，在纳入1,795例早期阿尔茨海默病参与者的大型全球临床研究中，临床下降幅度达到了高度统计学显著减少”

“这是我们这个领域的胜利，”印第安纳大学医学院的神经学家Liana Apostolova说。

马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的内科专家和流行病学家、美国食品和药物管理局(FDA)咨询委员会成员Caleb Alexander说，这些结果“相当有希望”。但是，他补充说，“我们必须看看试验的全面分析表明了什么。”Alexander等人还指出，尽管结果表明lecanemab确实有一些临床获益，但获益程度较小。

lecanemab是一种旨在清除大脑中的蛋白质团块的单克隆抗体，由东京的卫材制药公司和马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Biogen共同开发，许多人认为这些蛋白质团块是阿尔茨海默氏症的根本原因。这一理论被称为“淀粉样蛋白假说”，认为随着疾病的进展，β淀粉样蛋白-积累成有毒沉积物，最终导致痴呆。

研究人员表示，lecanemab是否能证实淀粉样蛋白假说仍有待观察。

“我不认为一项研究可以证明一个长期存在的有争议的假设，”Brent Forester说，他是马萨诸塞州贝尔蒙特McLean医院老年精神病学研究项目的主任，他帮助管理了lecanemab的临床试验。“但一项积极的研究支持这一假设。”

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、淀粉样蛋白假说的怀疑者乔治·佩里(George Perry)说，淀粉样蛋白“与问题有关，但它不是‘问题’所在”。“如果你调整它，当然可以有一些小的好处。”

临床获益小，但意义重大

即使是很小的益处，也可能会让全世界数千万阿尔茨海默病患者感到欣慰。“这是迄今为止治疗阿尔茨海默病潜在病因的临床试验中最令人鼓舞的结果，”阿尔茨海默病协会(Alzheimer 's Association)在一份声明中说。该协会是一家研究资助机构，也是患者权益倡导组织。

去年，FDA有争议地批准了百健公司开发的另一种单克隆抗体阿杜卡努单抗(aducanumab)用于治疗阿尔茨海默病，但没有明确的认知获益信号。两项未完成的III期试验表明，该药物可以清除大脑中的淀粉样蛋白，但只有一组参与者的认知功能下降速度放缓。

相比之下，lecanemab的3期试验Clarity AD连续进行了整整18个月，并在统计学上显著减缓了下降速度。卫材和百健公司发布的研究结果描述了来自十几个国家的近1800名早期阿尔茨海默病患者的研究结果。

参与者在试验期间每2周接受1次lecanemab或安慰剂静脉输入。使用被称为临床痴呆评定量表(CDR-SB)的18分量表评估他们的认知功能。临床医生通过对一个人及其照护者进行访谈，并测试其记忆力和解决问题等方面的能力，来计算一个人的CDR-SB评分。

在第18个月时，lecanemab不仅减少了人们大脑中的淀粉样蛋白，而且接受治疗的患者在CDR-SB量表上的评分平均比安慰剂组高0.45分。

伦敦大学学院(University College London)的精神病学家罗布·霍华德(Rob Howard)说，这“与安慰剂相比，是一个非常微小且几乎不引人注意的差异”。虽然他和其他人对临床重要结果的定义不同，但他们给出的评分范围为0.5 ~ 2分。

尽管如此，根据这些数据，lecanemab仍可被批准为药物。问题是它带来的好处是否值得冒险。在试验期间，接受lecanemab治疗的参与者中，约有20%在脑部扫描中显示出肿胀或出血的异常，但治疗组中只有不到3%的参与者出现了这些副作用的症状。相比之下，在阿杜卡努单抗的3期试验中，40%的参与者在扫描中显示了脑肿胀的迹象。

密切关注

根据显示淀粉样蛋白减少的2期试验结果，FDA正在审查lecanemab的“加速批准”。新的第三阶段结果可能使天平倾向于批准，尽管它们不是审查的正式组成部分。FDA预计将在1月6日宣布其决定。

亚历山大说:“很明显，每个人都将密切关注这一事件——他们应该如此。”他说，FDA批准阿杜卡努单抗使用的是同一项目，因此开创了一个可能影响未来抗淀粉样蛋白药物的先例。

总部位于瑞士巴塞尔的生物技术公司罗氏(Roche)将于今年晚些时候公布其抗体gantenerumab的III期试验结果。位于印第安纳波利斯的礼来公司(Eli Lilly)计划明年公布其候选人donanemab的结果。

然而，研究人员表示，淀粉样蛋白只是阿尔茨海默病的一个组成部分。 

曾为百健和卫材担任顾问的阿波斯托洛娃表示:“还有一种非常有害的蛋白质叫做tau蛋白，需要加以解决。”Tau蛋白也会在阿尔茨海默氏症患者的大脑中沉积。她补充说:“tau蛋白实际上与认知能力下降密切相关。”

阿波斯托洛娃说，针对淀粉样蛋白和tau蛋白的多药物疗法“将是治疗阿尔茨海默病等无情的神经退行性疾病最成功的方法”。

Forester进一步扩大了这一概念，认为阿尔茨海默氏症患者及其照护者需要药物以外的支持，包括如何管理疾病进展的教育和指导。

“所有这些都必须成为整体痴呆症护理的一部分，”弗雷斯特说。“你无法在真空中干预药物。”

 这个量表可能不是本试验使用的量表，因为至少没有家人的评估。

临床痴呆评定量表(CDR)

评分标准：

记忆（M）是主要项目，其他是次要项目。

如果至少3个次要项目计分与记忆计分相同，则CDR=M

当3个或以上次要项目计分高于或低于记忆计分时，CDR=多数次要项目的分值

当3个次要项目计分在M的一侧，2个次要项目计分在M的另一侧时，CDR=M

当M=0. 5时，如果至少有3个其他项目计分为1或以上，则CDR=1。

如果M=0. 5，CDR不能为0，只能是0. 5或1。

如果M=0，CDR=0，除非在 2个或以上次要项目存在损害（0. 5或以上），这时CDR=0. 5。

特殊情况：

1、次要项目集中在M一侧时，选择离M最近的计分为CDR得分（例，M和一个次要项目=3，2个次要项目=2，2个次要项目=1，则CDR=2）。

2、当只有1个或2个次要项目与M分值相同时，只要不超过2个次要项目在M的另一边，CDR=M。

3、当M=1或以上，CDR不能为0；在这种情况下，当次要项目的大多数为0时，CDR= 0. 5。