阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

阿尔茨海默病是进入老年社会必然面对的严重问题，更让人无法接受的是目前没有理想治疗药物，这也成为医药界和神经科学界长期努力的研究方向。最近传来一个好消息是日本一家公司研发的针对经典β淀粉样蛋白的单克隆抗体药物取得了三期临床试验的成功，意味着获得了不久可能被批准上市的研究证据。不过这一药物的效果仍然不太理想，而且阿尔茨海默病病理可能非常复杂，经典假说本身不够准确。但只要能产生一定效果都给人们带来很大的喜悦，且让这一领域的研发投入会被进一步激活。

Alzheimer’s drug slows mental decline in trial — but is it a breakthrough? (nature.com)

本周，阿尔茨海默病的候选药物lecanemab在临床试验中减缓了27%的认知衰退速度，一些研究人员对此表示庆祝。然而，其他人仍然犹豫不决，希望看到9月27日新闻发布会上披露的数据之外的数据。如果结果成立，这种被称为lecanemab的疗法将是在稳健的试验中首次显示出认知获益的强烈信号。 “Lecanemab确证性3期明确AD研究达到了主要终点，在纳入1,795例早期阿尔茨海默病参与者的大型全球临床研究中，临床下降幅度达到了高度统计学显著减少”

“这是我们这个领域的胜利，”印第安纳大学医学院的神经学家Liana Apostolova说。

马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的内科专家和流行病学家、美国食品和药物管理局(FDA)咨询委员会成员Caleb Alexander说，这些结果“相当有希望”。但是，他补充说，“我们必须看看试验的全面分析表明了什么。”Alexander等人还指出，尽管结果表明lecanemab确实有一些临床获益，但获益程度较小。

lecanemab是一种旨在清除大脑中的蛋白质团块的单克隆抗体，由东京的卫材制药公司和马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Biogen共同开发，许多人认为这些蛋白质团块是阿尔茨海默氏症的根本原因。这一理论被称为“淀粉样蛋白假说”，认为随着疾病的进展，β淀粉样蛋白-积累成有毒沉积物，最终导致痴呆。

研究人员表示，lecanemab是否能证实淀粉样蛋白假说仍有待观察。

“我不认为一项研究可以证明一个长期存在的有争议的假设，”Brent Forester说，他是马萨诸塞州贝尔蒙特McLean医院老年精神病学研究项目的主任，他帮助管理了lecanemab的临床试验。“但一项积极的研究支持这一假设。”

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、淀粉样蛋白假说的怀疑者乔治·佩里(George Perry)说，淀粉样蛋白“与问题有关，但它不是‘问题’所在”。“如果你调整它，当然可以有一些小的好处。”

临床获益小，但意义重大

即使是很小的益处，也可能会让全世界数千万阿尔茨海默病患者感到欣慰。“这是迄今为止治疗阿尔茨海默病潜在病因的临床试验中最令人鼓舞的结果，”阿尔茨海默病协会(Alzheimer 's Association)在一份声明中说。该协会是一家研究资助机构，也是患者权益倡导组织。

去年，FDA有争议地批准了百健公司开发的另一种单克隆抗体阿杜卡努单抗(aducanumab)用于治疗阿尔茨海默病，但没有明确的认知获益信号。两项未完成的III期试验表明，该药物可以清除大脑中的淀粉样蛋白，但只有一组参与者的认知功能下降速度放缓。

相比之下，lecanemab的3期试验Clarity AD连续进行了整整18个月，并在统计学上显著减缓了下降速度。卫材和百健公司发布的研究结果描述了来自十几个国家的近1800名早期阿尔茨海默病患者的研究结果。

参与者在试验期间每2周接受1次lecanemab或安慰剂静脉输入。使用被称为临床痴呆评定量表(CDR-SB)的18分量表评估他们的认知功能。临床医生通过对一个人及其照护者进行访谈，并测试其记忆力和解决问题等方面的能力，来计算一个人的CDR-SB评分。

在第18个月时，lecanemab不仅减少了人们大脑中的淀粉样蛋白，而且接受治疗的患者在CDR-SB量表上的评分平均比安慰剂组高0.45分。

伦敦大学学院(University College London)的精神病学家罗布·霍华德(Rob Howard)说，这“与安慰剂相比，是一个非常微小且几乎不引人注意的差异”。虽然他和其他人对临床重要结果的定义不同，但他们给出的评分范围为0.5 ~ 2分。

尽管如此，根据这些数据，lecanemab仍可被批准为药物。问题是它带来的好处是否值得冒险。在试验期间，接受lecanemab治疗的参与者中，约有20%在脑部扫描中显示出肿胀或出血的异常，但治疗组中只有不到3%的参与者出现了这些副作用的症状。相比之下，在阿杜卡努单抗的3期试验中，40%的参与者在扫描中显示了脑肿胀的迹象。

密切关注

根据显示淀粉样蛋白减少的2期试验结果，FDA正在审查lecanemab的“加速批准”。新的第三阶段结果可能使天平倾向于批准，尽管它们不是审查的正式组成部分。FDA预计将在1月6日宣布其决定。

亚历山大说:“很明显，每个人都将密切关注这一事件——他们应该如此。”他说，FDA批准阿杜卡努单抗使用的是同一项目，因此开创了一个可能影响未来抗淀粉样蛋白药物的先例。

总部位于瑞士巴塞尔的生物技术公司罗氏(Roche)将于今年晚些时候公布其抗体gantenerumab的III期试验结果。位于印第安纳波利斯的礼来公司(Eli Lilly)计划明年公布其候选人donanemab的结果。

然而，研究人员表示，淀粉样蛋白只是阿尔茨海默病的一个组成部分。 

曾为百健和卫材担任顾问的阿波斯托洛娃表示:“还有一种非常有害的蛋白质叫做tau蛋白，需要加以解决。”Tau蛋白也会在阿尔茨海默氏症患者的大脑中沉积。她补充说:“tau蛋白实际上与认知能力下降密切相关。”

阿波斯托洛娃说，针对淀粉样蛋白和tau蛋白的多药物疗法“将是治疗阿尔茨海默病等无情的神经退行性疾病最成功的方法”。

Forester进一步扩大了这一概念，认为阿尔茨海默氏症患者及其照护者需要药物以外的支持，包括如何管理疾病进展的教育和指导。

“所有这些都必须成为整体痴呆症护理的一部分，”弗雷斯特说。“你无法在真空中干预药物。”