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生命是宇宙奇迹,磨难是生命常态 精选

已有 4992 次阅读 2022-9-17 10:19 |系统分类:海外观察

一个人能健康生活在这个世界是及其幸运的事,宇宙之大,能进化出生命的星球简直是凤毛麟角,也有人认为地球是宇宙中唯一有生命的星球,那就更稀缺了。在生命进化过程中,能进化产生人类也是非常罕见的。人类出现的历史只有几十万年,这之前有不少人类的同类,都在进化过程中被淘汰,最后只剩下人类一个智人品种。因此从宇宙演化生命进化角度,能成为一种生命,就是一种幸运。作为人类来说,全是亿万精子中的一个,幸运地和卵子结合形成受精卵。但是受精卵只是一个开始,仍然有很大风险。例如许多受精卵无法顺利正常发育,在三个月内有很大比例的受精卵无法继续生存。在这些无法生存的受精卵中,有一种特别的现象,就是受精卵第一次分离过程中特有现象。这种现象就是DNA复制不完成,或者复制应激。遇到这种情况的受精卵可能会被淘汰。最近《细胞》杂志发表了一篇关于这一现象的最新研究。

人类卵子受精将母亲和父亲的DNA结合到一个细胞中。对于最终从受精卵发育出来的数万亿子代细胞来说,这种亲代DNA准确无误地转移是至关重要的。Palmerola等人在《细胞》杂志上撰文指出,由于胚胎第一次分裂前亲本基因组复制效率低且不完整,因此DNA的准确转移通常在发育的非常早期,即受精后直接发生失败。

一个受精卵(也称为合子)中亲本基因组的统一涉及到生命这一阶段特有的几个步骤。例如,母系染色体和父系染色体最初由两个独立的细胞核包裹,它们必须结合在一起。受精后,染色体需要通过添加和去除分子基团进行广泛修饰,并通过DNA复制进行复制,以确保受精卵分裂为两个细胞时具有两个完整的基因组。所有这些都是在没有转录的情况下发生的。尽管存在这些异常情况,但人类受精卵是否能够高效且无DNA损伤地复制和转移亲代基因组仍不清楚。

Palmerola和同事研究了DNA复制前后人类受精卵的亲本基因组。他们注意到,受精后DNA损伤无法直接检测到,但在DNA复制完成后,约有50%的受精卵存在DNA损伤。进一步的研究揭示了DNA复制应激的迹象,这种现象涉及一种被称为复制叉的结构的缓慢或停滞,当DNA双链展开使复制成为可能时,就会形成复制叉,并随着复制的进行沿着DNA链移动。

引人注目的是,作者发现,与胚胎发育后期的细胞相比,在受精卵中,复制叉沿着DNA移动的速度要慢得多。这促使他们研究是否有些受精卵在分裂前不能完成DNA复制。这将是危险的,因为不完全复制的染色体可能会断裂,导致染色体的一部分丢失——这种情况被称为节段性非整倍体。这种情况影响15-25%的人类胚胎,并被认为会导致胚胎衰竭。

当作者在受精卵分裂前不久阻止DNA复制时,他们观察到,与复制未受干扰的细胞相比,染色体断裂明显增加。这表明,某些DNA区域确实只在受精卵分裂前不久才复制。这些区域有时会在分裂前无法复制吗?为了验证这一假设,作者检查了未受干扰的胚胎,发现染色体经常在基因缺乏的区域断裂,这些区域复制较晚。断裂位点与阻断DNA复制诱导的断裂位点重叠。这些数据强烈表明,复制应激导致人类胚胎的节段性非整倍体。

DNA复制应激也可导致整个染色体在细胞分裂期间不正确分布。这会导致一种称为全染色体非整倍体的情况,即细胞的染色体数量不正确。50%以上的人类胚胎含有这种类型的非整倍体细胞,这被认为是胚胎衰竭和流产的主要原因Palmerola等因此研究了人类受精卵的DNA复制应激是否会导致全染色体非整倍体。他们使用了与之前类似的实验方法,但抑制DNA复制的时间更长。细胞分裂后,经处理的受精卵比未经处理的受精卵更有可能表现出全染色体非整倍体。因此,DNA复制应激可能是人类胚胎中常见全染色体非整倍体的原因之一。

有趣的是,作者发现DNA在小鼠受精卵中也缓慢复制。然而,它们比人类同类更不容易出现缺陷。该研究小组提供的证据表明,这可能可以用小鼠和人类受精卵处理停滞的复制叉的方式的差异来解释:小鼠受精卵有效地产生DNA损伤焦点(参与DNA修复的蛋白质在断裂处聚集的位点),而人类受精卵更有可能发生染色体断裂。编码涉及DNA修复或染色体断裂的蛋白质的RNA在小鼠和人类受精卵中以不同的水平存在,这可能解释了这一观察结果。

总之,Palmerola和同事的发现证实,DNA复制应激导致早期胚胎的节段性非整倍体。此外,由于他们发现DNA复制应激可导致整个染色体的错误分离,他们发现的这一过程也可能是导致人类胚胎全染色体非整倍体的因素之一6 - 8(1)

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1人类胚胎发育初期的| DNA复制错误卵子通过精子受精产生受精卵——胚胎的第一个细胞。在受精卵分裂成两个细胞之前,来自卵子和精子的亲代DNA必须通过DNA复制进行复制。Palmerola等人报道,在人类受精卵中,DNA复制缓慢且不稳定(这种现象称为复制应激),有时在细胞分裂前未完成。不完全的DNA复制会导致染色体断裂,也会在复制的染色体分离到子细胞时引起错误。这些缺陷分别引起称为节段性非整倍性(部分染色体在2细胞胚胎中缺失)和全染色体非整倍性(整个染色体缺失)的现象。非整倍体可导致胚胎衰竭。

 

正如在其他研究中观察到的那样8 - 10,这项工作揭示了小鼠和人类胚胎之间有趣的差异。越来越清楚的是,尽管小鼠胚胎是一个有用的模型,但在人类胚胎发育相关的临床相关问题方面开展的研究可从直接在人类胚胎中进行的实验或其他模型系统中获益。人类胚胎研究虽然困难且存在伦理争议,但对于改善体外受精等辅助生殖技术至关重要。Palmerola和同事的工作是一个令人印象深刻的例子,表明尽管存在挑战,利用人类胚胎仍然可以获得多少信息。

这项研究为进一步的调查指明了方向。例如,下一步显然是确定人类受精卵复制压力的原因。也许这种压力与受精卵的独特特性以及亲本基因组在受精后发生的全面变化有关。研究复制应激在后期胚胎细胞分裂中是否是一个问题也将是有趣的。最后一个问题是,考虑到这些过程中出现错误的严重后果,为什么人类胚胎没有进化到能够更有效地复制DNA和分离染色体。

Palmerola和同事的工作也提醒人们,任何应用于敏感受精卵阶段的人类胚胎的程序——比如胚胎冷冻——可能会产生不可预见的后果。这种不确定性强调了对人类发展这一关键阶段进行进一步研究的重要性。



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