感觉神经也调节脂肪组织？！

传统观点认为脂肪组织没有感觉神经，是依靠内分泌方式，例如释放瘦素，给大脑提供信号。大脑则能通过交感神经给脂肪发出神经信号。最新研究发现这是一种错误的看法。脂肪组织内也存在感觉神经支配，而且这种支配能感受到环境温度信号，通过反射方式调控脂肪组织发生代谢转换。这一研究给脂肪的研究提供了新方向。也许我们可以考虑更多类似的情况，例如内脏也有这种类似的感觉神经支配。只不过这种感觉和能引起主观感觉的神经不一样，主要发挥代谢和内脏功能的调控。

脂肪在调节体内能量平衡中起着核心作用。传统观点认为，脂肪组织通过向血液中释放激素向大脑传递信号。作为回报，大脑通过交感神经系统的神经传递信号来决定脂肪的功能，交感神经系统会在脂肪组织和身体其他部位释放被称为儿茶酚胺分子的神经递质，以介导对压力的反应。对脂肪神经的研究主要集中在交感神经，发现它们能促进产热和脂质代谢。相比之下，脂肪组织中的感觉神经是否向大脑传递信号并在脂肪代谢中发挥作用尚不清楚。

来自背根神经节(DRG)的体感神经元细胞——脊髓附近的神经元细胞体的集合——以将皮肤和肌肉的感觉传递到大脑而闻名，如疼痛、触觉和身体运动的感觉。但研究内脏器官(如脂肪)的感觉神经支配是困难的，因为缺乏工具来专门针对和操纵这些感觉神经元的活动。今年早些时候，我们描述了一种名为HYBRiD(基于水凝胶的三维成像溶剂清除器官强化技术)的方法4，该方法使完整小鼠身体的所有组织都透明。使用这种方法，结合光学显微镜，我们能够在用荧光蛋白标记DRG神经元的小鼠的完整脂肪组织中追踪DRG神经元的投射(图1a)。我们还能够追踪这些靠近单个脂肪细胞的投射物的感觉终末，直接证明脂肪组织由大量的体感神经元支配。

图1 |感觉神经元支配并调节脂肪组织a，感觉神经元的胞体位于脊柱两侧的背根神经节(DRGs)结构中，在脂肪组织中有突起。我们用荧光蛋白(FP)标记了小鼠椎体T13和L1水平DRGs中的感觉神经元，这些神经元被制成透明，显示腹股沟白色脂肪组织(iWAT)的投影。b，小鼠一侧白色脂肪组织支配的感觉神经元保持完整(上)，而另一侧的感觉神经元被选择性破坏(下)。与Cre−侧相比，Cre+侧(底部)的白色脂肪组织呈现出“米色化”的迹象。这是一个通常发生在暴露于寒冷后的过程，由交感神经元的活动引起。

我们使用病毒选择方法5产生了一种新的病毒变异株，这种变异株可以特异性进入脂肪投射的感觉神经元，并在那里表达其携带的基因。我们制备了两种类型的这种感觉神经元靶向病毒:一种可杀死支配脂肪的DRG神经元，而不影响交感神经元或其他混淆性神经元回路，另一种可保留这些神经元完整。破坏支配脂肪的DRG神经元导致通常由交感神经元激活的基因程序在脂肪细胞中的表达增加，包括参与将白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞的程序，米色脂肪细胞比白色脂肪细胞含有更多称为线粒体的代谢结构(图1b)。这表明基于DRG的感觉神经元作用于对抗脂肪组织中由交感神经系统激活诱导的信号。

未来的研究 

传统上，代谢器官主要通过血液中的循环因子向大脑发送信号。我们的工作表明，体感DRG神经元构成了一个至关重要的通路，通过它，大脑接收到关于身体其他器官代谢状态的反馈。确定这些神经元末梢在脂肪组织和其他器官中对物理或化学刺激作出反应，将是了解体感-神经元环路在维持体内能量平衡中的作用的下一步。

为了符合与脂肪生物学最相关的分子事件的时间尺度，我们的研究主要关注感觉神经元操作的中长期后果。通过未来的技术，我们希望能实时探测支配脂肪的感觉神经元的活动。测试脂肪感觉神经是否在人类中有类似的作用也将是有趣的。如果成功的话，就有可能通过靶向脂肪中的体感神经元来治疗肥胖或其他代谢紊乱。- Yu Wang和Li Ye就职于美国加州拉霍亚斯克里普斯研究中心。

专家意见

这是一篇探索脂肪组织体感神经支配的有趣论文。作者指出，这种类型的神经支配通过对交感神经系统的作用起到制动作用，是脂肪组织功能及其细胞组成的重要调节因素。- Sven Enerbäck来自瑞典哥德堡大学。

文末附言 

当我们第一次在脂肪中观察到密集标记的DRG神经元投射时，这篇论文的两个研究小组都感到惊讶，因为脂肪神经被认为主要是交感神经，而DRG神经元以携带皮肤感觉而闻名。我们花了很多实验来说服自己，我们观察到的感觉神经元投射不是来自附近的皮肤或交感神经系统。在这个过程中，我们遇到了一些意想不到的困难。例如，许多用于研究大脑神经元的工具并不容易用于身体其他部位的神经元。因此，我们必须开发自己的工具，以一种器官特定的方式来操纵DRG神经元。这揭示了第二个令人惊讶的现象:脂肪组织中感觉神经元的活动似乎与交感神经支配的活动相反。这一发现为研究大脑和脊髓外的神经如何帮助维持全身稳态提供了一个令人兴奋的机会。——陈怡如

编辑看法 

本文对中枢神经系统主要通过交感神经系统向脂肪组织传递指令的传统观点提出了挑战。虽然之前的证据表明，感觉神经元可能支配米色脂肪，但本研究开发的工具使作者能够确定这种支配的生理意义。它们可以帮助探索更广泛地感知身体内部状态的系统的感觉输入。——《自然》杂志高级编辑诺亚·格雷

Sensory nerves regulate fat functions (jitui.me)