肿瘤坏死因子能抑制电子传递，导致线粒体释放活性氧毒死巨噬细胞

尽管肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种重要的结核耐药因子，这种细胞因子过多会杀死感染的巨噬细胞，并使分枝杆菌逃脱并在细胞外空间不受控制地生长。Roca等人利用斑马鱼结核感染模型发现，TNF诱导线粒体复合体的反向电子传输(RET)，这反过来又驱动线粒体活性氧(mROS)的产生，导致巨噬细胞坏死。复合物I抑制剂二甲双胍可用于抑制肿瘤坏死因子诱导的斑马鱼和人巨噬细胞坏死，这表明这种常见的抗糖尿病药物可能也是一种有用的结核病辅助治疗药物。

Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport (science.org)

肿瘤坏死因子(TNF)介导对结核病的耐药性。过量产生TNF是有害的，因为它会诱导结核性肉芽肿中感染的巨噬细胞的致病性坏死，从而将分枝杆菌释放到细胞外环境，促进它们的生长并传播到新的宿主。过量的TNF通过激酶RIP3和线粒体磷酸酶PGAM5增加了分枝杆菌感染的巨噬细胞线粒体中超氧化物和过氧化氢等活性氧物种。这些线粒体活性氧启动了一个复杂的细胞器间信号通路，最终导致巨噬细胞坏死和分枝杆菌的释放。

TNF信号如何提高线粒体活性氧的产生尚不清楚。为了在体内解决这个问题，该研究利用斑马鱼的幼虫，利用它们的光学透明度和它们对遗传和药理操作的适应性。可以可视化和量化这些操作后的线粒体活性氧和巨噬细胞坏死。

通常，在正常呼吸过程中，代谢途径产生的还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的电子进入电子传递链(ETC)，并通过正向电子传递从复合体I转移到辅酶Q (CoQ)，产生mro。我们发现，在没有过量TNF的野生型动物中，分枝杆菌感染诱导多种代谢途径的小幅增强，通过这一过程增加了线粒体活性氧。线粒体活性氧的轻微增加并没有导致巨噬细胞坏死。在TNF过量的动物(TNFhi动物)中，我们发现，大量增加的线粒体活性氧不是通过传统的正向电子传递诱导的，而是通过反向电子传递(RET)诱导的。RET发生在当从各种代谢途径减少的CoQ (CoQH2)池增加时——结合穿过线粒体内膜的高质子动力——导致电子通过复合体I回流而不是进入复合体III。RET可以在复合体I产生大量的线粒体活性氧。我们发现，在复合体II上琥珀酸的氧化增加是导致RET 线粒体活性氧的原因，而这种代谢物是CoQH2积累的来源。琥珀酸是在克雷布斯循环中产生的，因此我们研究了它的代谢来源。我们发现，TNF增加了谷氨酰胺进入细胞的转运，促进谷氨酰胺水解，从而增加了α-酮戊二酸池供应到克雷布斯循环，导致琥珀酸增加。

分枝杆菌在肿瘤坏死诱导的两个不同的步骤中发挥关键作用。它们需要与TNF一起增加谷氨酰胺水解，然后再与产生的线粒体活性氧一起诱导坏死。相比之下，TNF在坏死途径中除了诱导线粒体活性氧外没有其他作用。因此，毒性分枝杆菌已经进化出多种精心策划的机制，利用宿主的遗传脆弱性(即失调的TNF水平)介导巨噬细胞坏死，作为增加传播的一种方式，这对其生存至关重要。对tnf诱导的RET 线粒体活性氧通路的描述确定了几种药物，它们已经被批准用于其他疾病，在不同的步骤抑制该通路。这些药物还抑制了tnf诱导的巨噬细胞坏死和动物对感染的超敏性。

RET，长期以来被认为是一种体外伪现象，现在被认为通过适度增加线粒体活性氧发挥重要的体内平衡作用。然而，过量RET已被证明可介导心肌梗死和中风中缺血-再灌注损伤相关的病理。我们的研究表明，RET 线粒体活性氧也介导结核病的病理。矛盾的是，这意味着关键的宿主决定因子TNF可以根据相对浓度、环境以及它对宿主代谢的调节程度从保护性转变为致病性。我们之前的工作已经表明，失调的TNF在人类结核病中也是致病性的。因此，我们发现的途径抑制药物是有希望的宿主靶向治疗结核病的辅助药物，无论是药物敏感还是药物耐药。二甲双胍是一种广泛使用、耐受性良好的抗糖尿病药物，也是一种复合物I抑制剂