经过两年的飞速研究，科学家们已经获得了一系列治疗COVID-19患者的疗法。但现在，研究人员担心，随着测试新疗法所需的临床试验变得越来越困难，新疗法的开发可能会受到阻碍。

许多地方的疫苗接种导致了严重疾病的减少，减少了潜在研究参与者的数量。不愿参加试验的人越来越多，有效疗法的存在也让统计分析变得更加困难。 波士顿马萨诸塞州总医院传染病专家霍曼（Elizabeth Hohmann）说。 “过去做研究肯定更容易。但是现在，你必须设计一项符合医护标准的研究，这是医生想做的，也是病人想做的。”

治疗COVID-19患者的医生可以从世界卫生组织或美国食品和药物管理局等国家当局推荐的大约6种治疗方法中选择。其中包括类固醇、合成抗体和抗病毒药片。一些可以降低住院病人的死亡风险。另一些则完全降低住院的几率。在一些有幸获得这些治疗的国家，死亡率正在下降，这表明广泛的抗病毒治疗可以防止COVID-19的大多数死亡。

但是，在许多地区，现有的治疗方法供应有限，成本很高。还有一种药物耐药性的阴影正在逼近，比如纽约辉瑞公司开发的抗病毒药物Paxlovid。研究人员担心，即使世界上许多地方没有治疗方案，建立新疗法的进展也会停滞。

一些疫情严重的国家的死亡率急剧下降，这在很大程度上要归功于疫苗。例如，在巴西，死亡人数一度达到每天3000人，现在已经下降到每天200人以下。然而死亡率显著下降可能会使临床试验更复杂。

在大流行之初，加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的卫生研究员爱德华·米尔斯(Edward Mills)和他的同事在巴西开展了一项试验，以了解现有药物是否可以预防COVID-19最严重的后果。当他们在2020年初启动这项名为TOGETHER的试验时，最终死亡或住院的研究参与者比例为16%。但在疫苗问世后，这一数字下降到了3-5%。因此，在他们能够继续测试某些药物是否能预防严重后果之前，组织者必须招募更多处于危重状态的人。这意味着将试验扩大到更多的地点——南非、巴基斯坦、刚果民主共和国和卢旺达。

科学家们还担心，即使那些符合试验条件的人也比大流行开始时更不愿意参加试验。

当霍曼在2020年初开始监督一项名为ACTT的试验来测试COVID-19治疗方法时，招募工作非常迅速:病人没有更好的选择。到2020年4月，该试验已招募了1062人。到2020年底，研究表明，抗病毒药物瑞德西韦可以加速恢复并防止死亡。但是霍曼说，随着瑞德西韦等有效治疗方法的出现，招募后续试验的参与者变得越来越困难。许多人觉得坚持现有的治疗方案比尝试一种实验性药物更安全，目前的治疗方案包括瑞德西韦和类固醇地塞米松。

霍曼说:“只有更有冒险精神的人才会尝试第三种药物。”霍曼说，如果你的生命没有危险，也需要一些公民意识来报名参加试验，她怀疑，大流行的压力和动荡已经削弱了潜在参与者的利他主义。

另一种犹豫可能影响了加拿大用于治疗严重COVID-19的药物氯沙坦的临床试验。加拿大的大多数人在2021年接种了疫苗，所以大多数可以参加氯沙坦试验的人都没有接种疫苗。这可以解释为什么受邀参加研究的人比例上升，但下降了:2021年年中为18%，年底为35%。试验组织者怀疑，让人们在接种疫苗时犹豫不决的因素，比如对主流医学的不信任，也会让他们不愿意服用试验性药物。

随着治疗方法的增加，确定一种新药是否有效所需的统计计算的复杂性也在增加。因此，研究人员可能需要招募更多的试验参与者，这需要更多的时间。

这正是正在进行的PRINCIPLE试验的组织者所经历的，该试验测试改用途的药物是否能加速康复或让受感染的英国居民远离医院。所有的研究参与者都接受目前的护理标准，这意味着除了药物测试之外，医生可以自由地开出治疗方案。英国牛津大学医学统计学家、PRINCIPLE首席统计学家Ly-Mee Yu说，这稀释了服用安慰剂的参与者和接受治疗的参与者之间的任何结果差异。较小的差异意味着研究人员需要与更大的参与者群体合作，因此试验需要更长的时间。

霍曼指出，如果研究人员想要将一种高效的新药物与Paxlovid进行比较，他们需要招募大量的试验参与者，以辨别两种治疗方法在统计上的显著差异。Paxlovid是一种强大的抗病毒药物，目前是COVID-19早期的主要治疗方法。她说:“你必须有一个真正的游戏规则改变者来挑战Paxlovid。”

但研究人员可能需要接受寻找Paxlovid挑战者的困难。最近在细胞上的实验表明，可能会出现对帕克斯洛维具有抗性的病毒株——这是一个鲜明的提醒，无论游戏环境变得多么复杂，病毒正在定义游戏规则。