大脑和免疫系统的相互作用，近年来受到越来越多关注。曾经认为大脑是免疫豁免器官，现在这种观点已经完全被否定。大脑并不是和免疫系统隔离，而是存在非常多种多样联系。免疫系统不仅参与大脑损伤和疾病的过程，也是大脑发育的重要调节因素。而大脑则会对免疫系统产生重要的调节作用。更有意思的是，大脑能和颅骨骨髓产生直接交互作用，也能和肠道菌群发生长距离相互影响。大脑虽然特殊，但仍然是机体内的一种器官。免疫系统作为防御系统，完全没有忽略这个重要器官的存在。

大脑是身体的主宰，并受到颅骨很好地保护，以保持其崇高的地位。它的细胞寿命很长，并藏身于一种坚固的防御工事——血脑屏障中。很长一段时间以来，科学家们认为大脑与身体其他部分是完全隔绝的，尤其是免疫系统，免疫系统能有效防御微生物的感染，但这种作用对大脑没有作用。这是经典的说法，但今天这种说法越来越受到挑战。

过去十年中，科学家们发现保护大脑的工作并不像他们想象的那么简单。他们了解到它的防御工事有通道和缺口，它的边界活跃着大量的免疫细胞。

大量证据表明，大脑和免疫系统紧密地交织在一起。科学家们已经知道，大脑有自己的常驻免疫细胞，称为小胶质细胞。最近的发现正在描绘出它们功能的更详细的图像，并揭示了位于大脑周围区域的其他免疫战士的特征。有些小胶质细胞来自身体的其他部位，其他小胶质细胞则是头骨的骨髓中局部产生的。通过研究这些小胶质细胞并绘制出它们与大脑相互作用的图谱，研究人员发现，小胶质细胞在健康和患病或受损的大脑中都发挥着重要作用。人们对小胶质细胞的兴趣呈爆炸式增长：2010年，每年关于这一主题的论文不到2000篇，到2021年猛增至超过1万篇，研究人员在过去几年里取得了几项重大发现。

科学家不再认为大脑是一个特殊的、封闭的区域。布鲁塞尔自由大学(VUB)的神经免疫学家基亚瓦什·莫瓦赫迪(Kiavash Movahedi)说:“整个免疫特权的想法现在已经相当过时了。”他补充说，尽管大脑在免疫学上仍然是独一无二的——它的屏障阻止免疫细胞随意进出——但很明显，大脑和免疫系统不断地相互作用。

大脑的免疫防御:显示静脉网络、淋巴管和一些大脑免疫细胞的图形。

美国国家心理健康研究所神经内分泌和神经免疫学项目主任莱昂纳多·托内利说，这种态度的转变在科学社区中很普遍。以他的经验，几乎每一个为该机构审查拨款申请的神经科学家都接受这种联系，尽管许多人仍然需要跟上神经免疫学的最新发现，这些发现已经开始揭示潜在的机制。

加州斯坦福大学的神经免疫学家Tony Wyss-Coray说，人们急于了解大脑和免疫系统是如何结合在一起的，这引发了大量的问题。“这对正常的大脑功能或疾病有多重要?”这是一个很难回答的问题。”

二十多年前，当神经免疫学家Michal Schwartz刚刚在以色列雷霍沃特的魏兹曼科学研究所建立了实验室时，她不禁问自己一个不受欢迎的问题:大脑真的完全失去了免疫保护吗?她说:“大脑不能容忍任何免疫活动，这是完全不言自明的。每个人都认为，如果你有任何免疫活动，这是病理的迹象。”“但像大脑这样不可或缺的组织却不能享受免疫系统的帮助，这是说不通的。”

大脑免疫系统是禁区的想法在几十年前就生根了。在20世纪20年代，日本科学家Y. Shirai报告说，当肿瘤细胞被植入老鼠体内时，免疫反应会破坏它们，但当它们被植入大脑时，它们却存活了下来——这表明免疫反应微弱或缺乏。20世纪40年代也有类似的发现。

大多数科学家还认为，大脑缺乏一个运输免疫分子的系统——存在于身体其他部位的淋巴引流系统——尽管这样的系统在两个多世纪前就在大脑中首次被描述出来了。当时流行的观点是，大脑和免疫系统在很大程度上是分开的。人们认为这两者只有在不利的环境下才会碰撞:当免疫细胞失控，攻击身体自身的细胞时，比如多发性硬化症。

因此，在20世纪90年代末，施瓦茨和她的团队报告说，中枢神经系统急性损伤后，两种类型的免疫细胞——巨噬细胞和T细胞——保护神经元免受损伤，并支持它们的恢复，许多科学家对此表示怀疑。“每个人都告诉我，你绝对错了，”施瓦茨回忆道。

自从那些早期的实验以来，施瓦茨的团队和其他人已经积累了大量的证据，表明免疫细胞确实在大脑中扮演着重要的角色，即使是在没有自身免疫性疾病的情况下。例如，研究人员已经表明，在被改造成缺乏免疫系统的老鼠身上，神经退行性疾病，如运动神经元疾病(肌萎缩性侧索硬化症)和阿尔茨海默病似乎进展得更快，而恢复免疫系统则减缓了它们的进展。科学家还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。

最近，科学家们已经证明，大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中很活跃。在检查了阿尔茨海默氏症患者的脑脊液后，Wyss-Coray和他的同事们发现了大脑充满液体的边界中T细胞数量增加的证据。Wyss-Coray说，这些免疫细胞数量的扩大表明可能与这种疾病有关。

但是，免疫细胞究竟是对大脑有害还是有益，还是一个有待解决的问题。在他们对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的研究中，Wyss-Coray和他的同事提出，免疫系统可能通过释放促进炎症和触发细胞死亡的分子来破坏神经元。其他人认为TReject All Changes细胞和其他免疫细胞可能具有保护作用。例如，施瓦茨的研究小组报告说，在老年痴呆症的小鼠模型中，增强免疫反应可以清除淀粉样斑块——这种疾病的病理标志——并提高认知能力。

现在越来越清楚的是，大脑边缘的免疫系统是多样化的:几乎任何类型的免疫细胞都可以在大脑周围的区域找到。脑膜——包裹大脑的充满液体的薄膜——是一个“免疫仙境”，Movahedi说，他的工作重点是大脑边缘的巨噬细胞。“外面发生的事情太多了。”

有些细胞就来自大脑周边组织。2021年，密苏里州圣路易斯华盛顿大学的神经免疫学家乔纳森·基普尼斯(Jonathan Kipnis)和他的同事报告说，有一个本地的免疫细胞来源:头骨的骨髓。 

当他们探索骨髓如何动员这些细胞时，Kipnis和他的同事证明，当中枢神经系统受到损伤或病原体存在时，脑脊液中携带的信号会被传递到颅骨骨髓，促使它产生和释放这些细胞。

这些本地产生的免疫细胞的作用还有待观察，但Kipnis的团队认为，它们可能比来自身体其他部位的免疫细胞发挥更温和的作用，调节免疫反应，而不是准备战斗。Kipnis说，如果这种区别是正确的，就会对治疗产生影响。他说，对于像多发性硬化症这样的疾病，通过阻止身体其他部位的免疫细胞进入，症状可能会得到改善。他补充说，相比之下，对于脑瘤，“你想要的是战士”。

他的团队还发现了一个在大脑表面蜿蜒和分支的通道网络，这些通道与免疫细胞聚集在一起，形成了大脑自身的淋巴系统。这些位于脑膜最外层的血管为免疫细胞提供了靠近大脑的有利位置，在那里它们可以监测任何感染或损伤的迹象。

随着免疫细胞参与脑损伤和疾病的证据越来越多，研究人员一直在探索它们在健康大脑中的功能。马萨诸塞州波士顿儿童医院的神经学家Beth Stevens说:“我认为神经免疫学最令人兴奋的部分是它与许多不同的疾病和状况以及正常的生理机能相关。”

许多研究小组，包括史蒂文斯的，都发现小胶质细胞对大脑的发育很重要。这些细胞参与修剪神经元连接，研究表明，修剪过程中的问题可能会导致神经发育状况。

边界免疫细胞也被证明对健康的大脑至关重要。例如，Kipnis、Schwartz和他们的同事已经证明，缺乏这些细胞的老鼠在学习和社会行为方面表现出问题。其他研究人员在2020年报告称，在大脑和身体其他部位没有特定T细胞群的小鼠，其小胶质细胞有缺陷。它们的小胶质细胞在发育过程中努力修剪神经元连接，导致突触数量过多和行为异常。作者提出，在这一关键时期，T细胞迁移到大脑，帮助小胶质细胞成熟。

一个很大的谜是，免疫细胞——尤其是那些边界附近的细胞——是如何与大脑交流的。尽管有一些证据表明它们可能偶尔会进入器官，但迄今为止的大多数研究表明，这些细胞通过发送被称为细胞因子的分子信使进行交流。这些反过来又会影响行为。

几十年来，研究人员一直在研究细胞因子是如何影响行为的。例如，他们发现，免疫细胞在感染期间释放的细胞因子会引发“疾病行为”，比如增加睡眠时间。他们还在动物模型中表明，细胞因子的改变——通过在全身消耗细胞因子或敲除神经元上特定的细胞因子受体来诱导——可以导致记忆、学习和社会行为的改变。细胞因子如何进入大脑并发挥作用仍然是一个积极研究的领域。

细胞因子也可能是免疫系统和神经发育状况(如自闭症)之间的联系。当剑桥麻省理工学院的神经免疫学家格洛丽亚·崔(Gloria Choi)和她的同事们提高怀孕小鼠体内的细胞因子水平时，他们看到了后代的大脑变化和类似自闭症的行为。

尽管这些见解很吸引人，但很多关于免疫细胞，尤其是边境地区的免疫细胞，如何在大脑中运作的研究仍处于初级阶段。Kipnis说:“我们离了解健康大脑中发生的事情还很遥远。”

免疫系统和大脑之间的交流似乎也有相反的方向:大脑可以引导免疫系统。

其中一些见解是几十年前的。在20世纪70年代，科学家们通过将一种人造甜味剂糖精与一种免疫抑制药物配对数天，使大鼠在品尝糖精后产生免疫抑制。

在最近的研究中，海法以色列理工学院的神经免疫学家Asya Rolls和她的团队在老鼠身上探索了情绪、免疫和癌症之间的联系。他们在2018年报告称，激活腹侧被盖区(一个涉及积极情绪和动机的大脑区域)的神经元，可以增强免疫反应，从而减缓肿瘤的生长。

然后，在2021年，她的团队确定了岛叶皮层——大脑中涉及处理情绪和身体感觉等的一部分——中的神经元在结肠炎症期间活跃，这种情况也被称为结肠炎。

肠道微生物如何导致大脑紊乱

通过人工激活这些神经元，研究人员能够重新唤醒肠道免疫反应。就像巴甫洛夫的狗学会了把铃声和食物联系起来，让动物在听到声音时流口水一样，这些啮齿动物的神经元捕捉到了一种可以重新启动的免疫反应“记忆”。“这表明神经元和免疫细胞之间有非常强烈的相互作用，”没有参与这项工作的Movahedi说。

罗尔斯怀疑，有机体进化出这种免疫“记忆”是因为它们是有利的，当身体可能遇到病原体时，它们会加速免疫系统。她补充说，在某些情况下，它们可能会适应不良——当身体预期感染并产生不必要的免疫反应，导致附带损害。罗尔斯认为，这一途径可能有助于解释心理状态如何影响免疫反应，为许多心身疾病提供了一种潜在的机制。

它也可以启发治疗。Rolls和她的团队发现，阻断这些炎症相关神经元的活动可以减轻结肠炎小鼠的炎症。她的研究小组希望将这些发现应用于人类，并正在研究使用非侵入性脑刺激抑制活动是否有助于缓解克罗恩病和牛皮癣患者的症状——这两种疾病是由免疫系统介导的。这项工作还处于早期阶段，罗尔斯说，“但如果能成功，那就太酷了。”

其他研究小组正在探索大脑如何控制免疫系统。Choi的团队正在追踪调节免疫反应的特定神经元和回路。她希望有一天能够绘制出大脑和免疫系统之间相互作用的全面地图，勾勒出负责双向交流的细胞、回路和分子信使，并将这些与行为或生理数据联系起来。

目前最大的挑战之一是梳理出哪些细胞群参与了这些无数的功能。为了解决这个问题，一些研究人员一直在通过对单细胞中的基因进行测序，探究这些细胞在分子水平上的差异。例如，这揭示了与神经退行性疾病相关的小胶质细胞亚群。史蒂文斯说，了解这些小胶质细胞与健康的小胶质细胞的功能差异将有助于开发治疗方法。她补充说，它们也可以用作跟踪疾病进展或治疗效果的标记物。

研究人员已经开始利用这些见解来研究大脑内部和周围的免疫生态系统。例如，施瓦茨的团队正在恢复免疫系统的活力，希望能对抗阿尔茨海默病。施瓦茨说，这项工作为治疗开辟了新途径，特别是针对神经退行性疾病。“这是大脑研究史上一个激动人心的时刻。”