一种实验性止痛药，可能提供阿片类药物的替代品，开发者今天宣布，在两项急性疼痛的小型临床试验中显示出希望。Vertex制药公司在一份新闻稿中表示，该公司的化合物VX-548在两种术后疼痛的第二阶段试验中表现优于安慰剂。研究结果为更大规模的试验铺平了道路，这些试验可能会获得监管部门的批准。

伦敦大学学院的神经生物学家约翰·伍德(John Wood)研究了VX-548所针对的细胞通道，他说:“这是在取代阿片类药物方面取得的重大进展。这些结果非常棒，副作用也非常小。”

阿片类药物是典型的双面物质，一面是天使，一面是魔鬼。如吗啡是非常强大的止痛药，但阿片类药会导致包括呼吸减慢在内的副作用，并有可能上瘾。药物过量致死的流行促使人们寻找更安全的替代品。

这些新的试验源于对疼痛感知神经元表面钠离子通道的研究，这些钠离子通道可以让疼痛感知神经元发出电信号。其中一个叫做Nav1.8的通道对于将疼痛信号从全身神经传递到脊髓至关重要。带有使Nav1.8过度活跃的基因突变的人即使没有受伤也会感到疼痛。人类钠离子通道有9种，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9是河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）不敏感性钠通道，其中Nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。对Nav1.8的深入研究，有助于明确疼痛及其它相关疾病的发病机制、开发镇痛药物，为疾病的诊断、治疗、预防提供基础。Nav1.8在慢性神经病理性和慢性炎性痛中发挥着重要的作用，在慢性内脏痛和癌痛中也有一定作用。因此这一分子靶点药物研发成功，对于解决各种人类慢性疼痛和癌症疼痛都有价值，是非常有意义的进步。

但事实证明，通过阻断Nav1.8或另一个通道Nav1.7来缓解疼痛是很困难的。其中一个问题是，它们的结构与其他钠离子通道非常相似，后者调节心脏、肌肉和大脑的重要功能。而钠离子通道是细胞膜电活动的重要基础，影响到这些细胞的电活动，是非常要命的问题。为了安全起见，化合物需要以感兴趣的通道为目标，而不是意外地以其他关键通道为目标。

Vertex花了数年时间研发高度特异性的nav1.8阻断药物，但在关键的第三阶段试验之前，该公司就放弃了之前的候选药物。一种名为VX-150的药物在3个2期临床研究中获得了成功，但从未进入更大规模的临床研究，部分原因是它的高剂量可能不适合临床使用。Vertex公司的首席科学官大卫·阿特舒勒解释说:“我们想要的是更强的效能。”

耶鲁大学医学院神经学家斯蒂芬·韦克斯曼(Stephen Waxman)指出，止痛药在证明其优于安慰剂方面也面临挑战。他的团队研究了Nav1.7和Nav1.8在疼痛中的作用。他指出，即使人们患有相同的诊断，如“腰痛”，也可能由于不同的分子机制而感到疼痛。这些差异可能会影响他们对实验性药物的反应。

Vertex公司的两项新试验解决了这一挑战，它们针对的是会造成高度标准化、重复性损伤的手术后的疼痛:拇囊炎摘除(拇囊炎切除术)和腹部多余脂肪摘除(腹部成形术)。一项试验招募了274名准备拇囊炎切除术的患者。他们被随机分配在术后几天服用三种剂量的VX-548，一种是安慰剂，一种是经批准的含有阿片类药物氢可酮的止痛药。他们定期评估自己的疼痛程度，研究人员计算出在48小时内疼痛减轻的情况。

研究人员发现，与服用安慰剂的人相比，服用最高剂量VX-548的参与者明显减轻了疼痛。在一项对303名腹部成形术患者进行的类似研究中，最高剂量的VX-548的疗效也超过了安慰剂。低剂量的药物在两项研究中都没有显示出显著的统计学益处。尽管在两项研究中，大剂量VX-548组比安慰剂组表现出更大的益处，但这些试验的规模还不足以比较两种治疗方法的有效性。两项试验都没有发现服用VX-548有任何严重的副作用。

Vertex公司全球药物开发和医疗事务执行副总裁兼首席医疗官Carmen Bozic博士说，对通过抑制NaV1.8通道来实现治疗性疼痛控制的高期望，已经满足了两项急性疼痛研究的结果。这两项研究在安全性、耐受性和有效性方面的显著一致性表明，VX-548有潜力成为治疗急性疼痛的一流非阿片类药物。目前正加紧工作，将该项目推进到第三阶段，目标是推出几十年来首个新型疼痛治疗，以满足急性疼痛患者的需求。

洛杉矶西达斯-西奈医学中心麻醉科顾问保罗·弗雷德里克·怀特博士说,“这是可能会对疼痛管理领域和数百万经历急性疼痛的患者产生革命性的影响。”

海德堡大学的药理学家和疼痛科学家Rohini Kuner说，尽管它们需要在更大的试验中得到证实，“结果非常令人鼓舞”。她指出，VX-548是否对慢性疼痛有效仍是一个悬而未决的问题。慢性疼痛包括糖尿病神经疼痛、神经病变和炎症引起的疼痛等复杂疾病，而目前很少有有效的治疗方法。好消息是，已经有证据表明Nav1.8在炎症性疼痛和某些类型的神经病变中发挥重要作用。

Vertex公司计划与美国FDA会面，提出针对急性疼痛的第三阶段试验方案，并希望在今年晚些时候开始。

Non-opioid pain pill shows promise in clinical trials | Science | AAAS