抗衰老领域一直是自带流量的研究方向，目前最热门的是在年轻人血液寻找抗衰老因子、定向摧毁衰老细胞、补充年轻细胞、通过化学药物启动年轻代谢模式等。在补充干细胞方法中，有一个策略是利用基因编辑工具，将体内细胞基因重新编程为干细胞。这种成熟细胞通过基因表达调整变成干细胞的方法早就在体外被验证可行，今天有一些公司则将这种技术从体外转向体内，并受到资本的追捧。国内干细胞领域如火如荼，但在这种抗衰老方向上似乎没有那么急进。这是科学美国人关于这方面的一篇文章，对大家了解基因编程抗衰老的研究有所帮助。

联合创始人里克·克劳斯纳(Rick Klausner)和汉斯·毕晓普(Hans Bishop)公开启动了一项名为阿尔托斯实验室(Altos Labs)的老龄化研究计划。据《泰晤士报》报道，1月19日亚马逊创始人杰夫·贝索斯等已向细胞再生初创公司Altos Labs投资30亿美元。Altos Labs将开发生物技术，以恢复细胞的健康及它们对疾病、伤害甚至残疾的抵抗力。该报指出，目前还不知道该项目是否会成功，但据推测，研究人员将能够在抗衰老领域做出新的发现。

这家初创公司已经聘请59岁的哈尔·巴伦（Hal Barron）任CEO。此前，他是英国葛兰素史克制药公司（GlaxoSmithKline）的首席科学家。该公司还披露，董事会中有诺贝尔奖得主。

在表观遗传重编程(通过修改DNA上的化学标记来开启或关闭基因，最近人类移植的猪心也是通过这种技术实现)的基础研究的支持下，寻求建立抗衰老干预的风险投资急剧增加，这是其中最新的一项。去年12月，加密货币公司Coinbase的联合创始人布莱恩·阿姆斯特朗(Brian Armstrong)和风投家布莱克·拜尔斯(Blake Byers)共同创办了NewLimit，是一家专注于老年人的生物技术公司，获得了1.05亿美元的初始投资，加州大学、旧金山大学的亚历克斯·马森(Alex Marson)和斯坦福大学(Stanford)的马克·戴维斯(Mark Davis)担任NewLimit的顾问。

“山中因子”是指四种转录因子(Oct3/4, Sox2, c-Myc和Klf4)，这种蛋白质可将一个完全成熟的细胞重新编程成类似胚胎的蛋白质，日本京都大学研究员山中伸弥(Shinya Yamanaka)因此获得了2012年的诺贝尔奖。2006年山中伸弥描述了这一发现，通过提供一种类似于胚胎干细胞的新细胞来源，改变了干细胞研究。胚胎干细胞能够产生除生殖细胞以外的身体任何类型的特化细胞。这些诱导多能干细胞(iPSCs)不需要人类胚胎来获得。近年来，山中因素也成为另一个新兴领域的关注焦点:延缓衰老。

所谓的“部分重编程”是指将山中因子应用到细胞中，使其足够长时间，以延缓细胞老化并修复组织，但不恢复多能性，即一个细胞可以特化成其他细胞类型。包括斯坦福大学的Vittorio Sebastiano、索尔克研究所的Juan Carlos Izpisúa Belmonte和哈佛医学院的David Sinclair领导的几个研究小组已经表明，部分重编程可以显著逆转眼睛的年龄相关特征，肌肉和其他组织在培养的哺乳动物细胞甚至啮齿动物模型中，通过对抗与衰老相关的表观遗传变化。这些结果激发了人们将动物模型的见解转化为抗衰老干预的兴趣。“这是一项追求，现在已经变成了一场竞赛，”总部位于英国剑桥的Shift Bioscience的首席执行官兼创始人丹尼尔·艾夫斯(Daniel Ives)说。

Jacob Kimme是Alphabet子公司Calico生命科学在加利福尼亚州南旧金山的首席研究员。他解释说“我们正在投资重编程，因为它是我们所知道的为数不多的可以恢复多种细胞类型年轻功能的干预手段之一，”。生命生物科学公司(Life Biosciences)研发主管琼•曼尼克(Joan Mannick)也持同样的热情态度，她表示，在治疗甚至预防与年龄有关的疾病方面，部分“重编程”可能具有潜在的“革命性”意义。David Sinclair联合创立的Life Biosciences公司正在探索山中三种因子(Oct4, Sox2和Klf4)的再生能力。

尽管Life Biosciences和其他几家初创公司正在研究山中因素，以期逆转人类衰老，但通过重新编程来恢复活力的生物学至多仍是一个谜。哈佛干细胞研究所的Konrad Hochedlinger说:“最初的论文带来了一些惊人观察结果。但还需要更多研究来深入研究正在发生的分子和机制。”考虑到完全重新编程的诱导多能干细胞很容易形成畸胎瘤，科学家们必须确定细胞时钟是否能在人类体内安全地绕回——这意味着从概念到临床的比赛可能是一场马拉松而不是短跑。

山中伸弥的这项技术，甚至可以从百岁老人的捐献者身上产生年轻的干细胞，在过去的15年里已经得到了广泛的研究。马普分子遗传学研究所的亚历山大·迈斯纳(Alexander Meissner)说，大多数iPSC的重新编程归结为重新编写表观遗传标记——基因组的化学修饰，例如在DNA或作为DNA包装的组蛋白中添加甲基。这个过程会影响哪些基因会被激活，哪些基因会随着细胞的老化而改变。迈斯纳说:“你擦掉所有这些看起来像衰老或任何异常的信号，细胞就会被重置到基本的‘完美’表观基因组。”

这种重编程重新配置了基因表达网络，可以开关基因，从而逆转了与年龄相关的细胞特征。但一些研究人员假设，部分重编程可能会使细胞更年轻，而不会将细胞完全推回到未分化的胚胎状态，从而减少肿瘤的可能性。

2016年，Izpisúa Belmonte和他的同事对早衰症小鼠模型进行了基因改造。早衰症是一种由构成细胞支持结构的层蛋白突变引起的早衰症。他们这样做是为了表达“山中四要素”。他的团队通过给动物服用强力霉素来调节这些因子的表达，强力霉素被设定为控制基因表达的调节“开关”。这种条件转换被证明是必要的，因为当这些因子持续表达时，小鼠在几天内就会因器官衰竭而死亡。但是，通过在短时间内激活这些因子，研究人员能够延长类早衰小鼠的预期寿命，并恢复多器官的年轻功能。

为了估算组织或细胞的年龄，加州大学洛杉矶分校的史蒂夫·霍瓦特(Steve Horvath)开发了一种“表观遗传钟”(epigenetic clock)——一种利用不同细胞和组织的DNA甲基化来估算生物老化的方法。2019年，爱丁堡大学的塔米尔·钱德拉(Tamir Chandra)和他的团队表明，部分重编程可以在细胞最终失去其身份之前让这个时钟回到过去。但钱德拉警告说，“我不相信两者之间存在因果关系”，而且生物钟可能是一个更广泛的细胞再生过程的信号。迈斯纳同样注意到，许多这些表观遗传变化似乎与已知的基因或调控因素相去很远。

部分重编程实验被证明是有前途的，并促使其他学术团体在不同的动物衰老模型上寻求类似的方法。2020年，辛克莱的团队使用腺相关病毒(AAV)载体传递三种山中基因，重置小鼠的表观基因组以恢复视力——他们排除了c-Myc基因，因为其已知的致癌特性。视网膜神经节细胞转录因子的表达逆转了小鼠的视力损失，促进了视神经损伤或青光眼小鼠轴突再生。关键的是，研究人员没有发现细胞身份丧失的迹象，即使是在这三个山中基因连续表达的情况下。

同样的情况会在人类细胞中发生吗?Sebastiano的团队表明，4个山中因子加上两个辅助因子(LIN28和NANOG)的mrna表达，可以提高重编程效率，逆转表观遗传和炎症信号，恢复老年人培养的成纤维细胞、内皮细胞和软骨细胞的一系列细胞类型的再生潜力。Sebastiano说:“我们现在已经在近20种不同的人类细胞类型中看到了这一点。”

在这些开创性研究的基础上，多家公司如雪片般涌现:Sebastiano联合创立了Turn Biotechnologies, Sinclair成立了Life Biosciences, Izpisúa Belmonte据报道加入了Altos Labs。Calico的Kimmel，以及其他初创公司，包括Shift Bioscience、Retro Biosciences、YouthBio Therapeutics和AgeX(最初是迈克尔·韦斯特的BioTime的子公司)，也同样在研究部分重编程的复兴潜力。

但是，安全有效地干预人类衰老的途径不太可能通过系统地传递山中因子来进行。直接注射是非常危险的，因为将细胞恢复到胚胎的去分化状态可能会诱发恶性肿瘤。“要充分消除这种风险是非常困难的，”坎摩尔说。即使是iPSC的专家也不清楚重新编程的细胞何时会达到“不归点”，并恢复到完全胚胎状态。根据Hochedlinger的经验，时间“可以从重新编程后的一周到两三天不等”。最近一份由Kimmel和Calico的衰老研究副总裁Cynthia Kenyon共同完成的非同行评审预印本进一步强调了这一过程的不确定性，表明即使是短暂的山中因子激活也会导致人类细胞中的基因表达变化，这表明细胞身份的丧失。这不是一个简单的学术问题——这种方法的基本安全性取决于答案。事实上，畸胎瘤肿瘤的形成是评估重编程诱导多能干细胞细胞多能性的一个常见指标。“一旦一个细胞进入iPSC，这个细胞就足以产生肿瘤，”Hochedlinger说。

目前还不清楚，在正确的时间引入山中因子的最佳组合是否可以完全降低畸胎瘤的风险。曼尼克说，辛克莱研究小组用除了c-Myc以外的三种山中因子治疗的小鼠，在治疗后的近一年半时间里都没有肿瘤。但是，将这项研究转化为人类将需要设定更高的标准。Sebastiano说:“安全是我们现在要处理的最重要的事情。

为了将细胞重编程到多能状态的风险降到最低，生命生物科学最初将重点放在一个单一的、经过充分研究的组织:眼睛。曼尼克说，该公司的临床前工作表明，眼睛比其他组织提供了一个更安全的起点，因为很少有细胞在该组织中增殖。

Turn生物技术公司转而将重点放在皮肤上，塞巴斯蒂安亚诺认为皮肤在美容适应症和更严重的与年龄有关的问题(如受损的伤口愈合)上有潜力。他补充说，皮肤的可访问性和详细理解也有助于加快翻译。Turn使用一种基于脂质纳米颗粒的mrna递送方式，来调制Sebastiano团队的六种重编程因子的鸡尾酒:Oct4、Sox2、Klf4、Oct-4、LIN28和NANOG。尽管这些因子不能被外部调控，Turn mrna的半衰期很短，它们的活性应该限制在几天之内。Turn正在寻求的另一个选择是对体外细胞进行重组，这样实验室就可以在将细胞送回患者体内之前对其进行质量控制。

霍切德林格表示，将c-Myc排除在重编程序之外可能是有利的。然而，他强调，在生命生物科学的鸡尾酒中，另外两个山中因子，Sox2和Oct4也与癌症有关。肿瘤可能仍然是一种风险，即使是对那些维持自身特性的细胞。衰老的细胞在其一生中通常会发生许多突变;钱德拉指出，这些细胞不会被再生所抹去，而有些细胞被选中是因为它们赋予了增殖或生存的优势。“在某种程度上，他们已经向癌症迈进了一步，”他说。“那么，如果他们看到山中因素，会发生什么?”

一些公司已经将目光投向了山中因素以外的领域。Shift生物科学正在寻找利用机器学习来识别有助于逆转生物衰老但对多能性没有贡献的基因的变通方法。艾夫斯说:“我们基本上认为，我们已经看到了细胞重编程过程中的再生途径。”“这些基因看起来是安全的，它们看起来不会影响细胞的特性。”他补充说，Shift公司仍在充实这些与返青有关的基因网络，然后将着手测试这些基因在一系列细胞类型中的不同组合的安全性和有效性。

事实上，山中因子最有价值的可能是作为研究衰老和恢复的基础生物学的工具，而不是作为治疗方法。迈斯纳说:“我怀疑在任何个体身上诱导这些多能性因子是个好主意。”Kimmel同样认为目前的重编程方法的临床应用有限，并补充说Calico的主要工作是探索有关衰老的基本问题。他说:“目前，我们还没有进行临床思考。”

由于有这么多悬而未决的问题，该领域的公司需要为长期投资做好准备。财力雄厚、有亿万富翁支持的公司——比如Altos，它正在旧金山湾区设立研究所;圣地亚哥;以及英国的剑桥，可能在这方面有优势。钱德拉说，与公司签约的同事们“除了在最初的5到10年里进行良好的科学研究外，没有被强迫做出任何东西。”

最重要的是，那些寻求恢复活力疗法的人知道有必要管理预期。Sebastiano说:“这个信息需要清楚——它不是关于延长寿命的。”“我们关心的是提高人们的健康寿命……你不必在虚弱的状态下活很长时间。”