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EB病毒是多发性硬化的启动因子【科学】

已有 2196 次阅读 2022-1-14 09:28 |系统分类:海外观察

EB病毒是多发性硬化的启动因子【科学】

点评:注意研究中证据是成年后感染EB病毒,对于儿童时期感染这种病毒的情况没有进行分析。这种病毒感染有一个比较有意思的现象,如果婴幼儿感染,虽然会携带病毒,和成年年后感染比往往不容易导致癌症的发生,也许对多发性应用存在类似的情况。由于发现B细胞清除对治疗多发性硬化具有理想效果,可以结合最新关于衰老细胞清除的策略,或癌症免疫细胞疗法的策略,进行精准清除目标B细胞,或许对于治疗这种疾病有价值。

多发性硬化虽然比较少见,但是人们对这种病的研究比较深入,大概是中枢神经细胞疾病中研究最精选的领域,主要是这种疾病是一种自身免疫性疾病,动物模型也非常符合人类的疾病情况,更重要的是,这种疾病有比较规则的病程,给人们干预治疗提供了更多可能。另外一种更重要的疾病中风,其实是典型的急性或超急性病,在非常短时间内导致严重神经组织的破坏,对这种恶劣的病情,出来采用紧急纠正缺血,不太可能有更理想的策略。例如各种神经保护剂,自由基清除剂,虽然取得初步成功,也永远不可能成为救治的根本方法。这决定于疾病发生的病理生理逻辑。

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EB 病毒(EB 病毒 virusEB )是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员,基因组为DNAEB 病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB 病毒感染的宿主,主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿,35岁幼儿90%以上曾感染EB 病毒,90%以上的成人都有病毒抗体。

长期以来,人们一直怀疑人类疱疹病毒爱泼斯坦-巴尔病毒与多发性硬化症之间存在联系,但一直难以证实。爱泼斯坦-巴尔病毒(EB )是单核细胞增多症的主要病因,它非常常见,95%的成年人携带EB病毒。与EB 病毒广泛人群分布不同,多发性硬化症是一种毁灭性的中枢神经系统脱髓鞘疾病,但相对罕见。多发性硬化症影响着全球280万人,感染传染性单核细胞增多症的人患多发性硬化症的风险略高。多发性硬化会破坏神经髓鞘,髓鞘类似神经的绝缘层,是维持神经传递正常运行的重要结构,髓鞘破坏最终干扰大脑之间的信号,引发从麻木、疼痛到瘫痪等多种症状。

然而,为了证明感染EB病毒会导致多发性硬化症,最新发表在《科学》杂志的一项研究必须表明,如果人们没有感染过EB病毒,就不会患上这种疾病。也就是说,EB 病毒感染是发生多发性硬化的必须条件。当然感染该病毒也不一定必然或导致多发性硬化。

要验证这种假说,最可靠的方法是让人感染这种病毒,通过随机试验故意感染数千人来验证这种假设是非常不道德的。哈佛大学公共卫生学院和哈佛医学院的研究人员转向了他们所谓的“自然实验”。使用了超过1000万美国现役年轻人20年的血液样本。其中大约5%的人(50万人)在开始服兵役时EB 呈阴性,955人最终发展为多发性硬化。研究人员比较那些随后被感染和没有被感染的差别,结果表明,感染EB 病毒后患多发性硬化症的风险增加了32倍,但感染其他类似病毒却没有这种差别。研究人员认为:“这些发现不能用任何已知的多发性硬化症风险因素来解释,而且表明EB 是多发性硬化症的主要原因。”

斯坦福大学的免疫学家William H. RobinsonLawrence Steinman写道,“这些发现提供了令人信服的数据,表明EB 是多发性硬化症的触发因素。”作者之一,流行病学家Alberto Ascherio说,“如果没有感染EB ,你就不会得多发性硬化症。这种黑白分明的结果过去很少见。”

病毒学家杰弗里·I·科恩(Jeffrey I. Cohen)是美国NIH国家过敏和传染病研究所(NIAID)传染病实验室的负责人,他没有参与这项研究,他对宣称病毒是多发性硬化的“原因”持谨慎态度。他认为,还必须证明,阻止EB 病毒确实能预防多发性硬化症,他同意研究结果是引人注目的。科恩提醒说:“关于吸烟和肺癌的研究发现,每天吸烟超过25支的人患肺癌的风险是其他人的25倍。甚至比例更高。”

世界上大部分人,特别是发展中国家的人,年幼时就感染了EB病毒,没有造成太大不良影响,尽管这种病毒可能导致几种罕见的癌症。在青春期和成年初期感染EB 病毒通常会导致传染性单核细胞增多症,也被称为“接吻病”,因为是通过唾液传播。感染后,EB 病毒在免疫系统的一些B细胞中存活,而抗体则留在血液中。

为了确定EB 病毒是罪魁祸首,Ascherio等还测量了另一种疱疹病毒——巨细胞病毒的抗体,发现患多发性硬化的人和没有患多发性硬化的人的抗体水平没有区别。他们对30个多发性硬化病例和30个对照组进行了抗体检测,以检测对大多数感染人类病毒的抗体反应。

然而,一个主要问题仍然存在就是这种病毒导致多发性硬化发生的具体机制。罗宾逊和斯坦曼在他们的评论中写道,这是未知的,也是“难以捉摸的”。即使EB 病毒是多发性硬化的触发事件,感染也不足以确诊。EB 病毒必须与遗传易感性以及可能的环境因素(如吸烟和维生素D缺乏)相结合,才能增加患病风险。专家们说,了解潜在机制将非常重要。

但与此同时,“这是我们在多发性硬化症病因方面拥有的最好的流行病学线索,”Hauser说。

阿切里奥说。“历史上,我们认为多发性硬化是一种病因不明的自身免疫性疾病。现在我们应该开始把多发性硬化症看作是EB 病毒感染的一种并发症,这将为试图找到治疗和预防这种疾病的方法开启新的篇章。”

一种可能是针对B细胞中EB 病毒的抗病毒药物。近年来,一个更令人兴奋的进展是B细胞耗尽疗法的成功。(可以采用最新的细胞疗法如CarT,更可以使用最近日本学者使用的mRNA注射细胞清除疗法。)

在早期的研究中,Hauser等发现多发性硬化症中的组织损伤主要是由B细胞控制的,B细胞攻击保护神经的髓鞘。现在批准使用的治疗方法是单克隆抗体,可以杀死这些B细胞,从而缓解炎症。这种方法并不能治愈多发性硬化症,但对复发非常有效,通过大脑磁共振成像(MRI)测量,可将新病变的发展速度降低99%,令人震惊。这也是唯一被证明对原发性进行性多发性硬化症有效的治疗方法,这种疾病以前是无法治疗的。苏黎世大学的免疫学家Christian Münz也没有参与这项新的《科学》研究,他说:“我们或许可以改进这些疗效良好的治疗方法,或许只针对EB 感染的B细胞。”

其他人已经在研究预防EB 病毒感染的疫苗。制造COVID-19病毒mRNA疫苗的Moderna公司于本月初开始了针对EB 病毒公司的mRNA疫苗的1期临床试验。NIAIDCohen预计将在2月底开始另一种EB 疫苗的第一阶段试验。如果这些研究人员成功了,这类疫苗可能会显著降低单核细胞增多症和某些癌症的发病率。现在可以想象,他们也可以对多发性硬化症做同样的事情。



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1 黄永义

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