记得酸性溶液诱导干细胞的故事，就是把细胞进行酸处理，能获得诱导干细胞，并采用系列研究证明这种细胞能生长成胚胎个体的研究，最后被发现研究存在数据造假，最后被撤稿。但是现在这个研究是发现钾离子具有激活淋巴细胞转变为干细胞，虽然是从免疫治疗角度开展研究，没有从干细胞本身延伸，当这一现象也许和酸诱导存在类似的基础。我们不妨设想一下，酸和钾离子都属于细胞死亡和代谢紊乱的表现，对周围细胞产生调控影响也非常有可能，因为无论是钾离子，还是氢离子，都属于生命组织内核心内环境成分，而这些核心内环境成分对细胞的功能影响也往往最为巨大。

肿瘤免疫治疗2018年获得医学生理学诺贝尔奖，PD-1/PD-L1疗法和CAR-T疗法也逐渐成为肿瘤临床治疗基本方法，但是这种革命性疗法的有效率也只有25-30%，大多数患者并不能获得效果。

美国学者最近研究发现，肿瘤组织细胞间隙高浓度钾离子可能是让免疫细胞丧失战斗力的根本原因，不过同样是这种因素，也是恢复T细胞干性的信号，如果把这种作用用于过继性T细胞治疗，则能提高治疗肿瘤效果。也就是说，一种信号产生完全不同的结果，一是让免疫治疗失效，一是增强效果。

细胞内钾离子浓度高于细胞外，但是如果细胞发生坏死，细胞内钾离子会释放到细胞外，实体肿瘤组织内经常会发生细胞坏死，这种坏死和患者的预后有密切关系。有科学家认为肿瘤细胞间隙的高浓度钾离子会降低T细胞活性，降低抗肿瘤能力，但是具体作用机制不明确。美国学者对这一假说进行深入研究。

研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，干扰细胞从细胞外摄取营养物质，相当于让这些细胞处于饥饿状态。缺乏能量物质的T细胞必然会导致功能下降，抗肿瘤免疫功能自然无法实现。长时间能量缺乏的细胞容易发生自噬，也能将细胞内钾离子释放到细胞外，这进一步提高细胞外钾离子水平。

另一方面，研究还发现在高浓度K+能影响T细胞表观遗传修饰，让T细胞恢复干性。具有干细胞特征的细胞能不断复制，但暂时不分化成有功能的T效应细胞，变成干细胞有重要的生理意义，复制能力大可以产生更多细胞，也拥有分化的潜能，一旦解除限制，这种细胞的功能会非常强大。

在体去除细胞外高钾离子有一定困难，但体外很容易解决，肿瘤治疗中的过继性T细胞免疫治疗需要体外培养过程，在体外培养中扩增具有抗肿瘤活性的T细胞，然后将这些细胞回输给患者，理论上可以产生理想效果，但也有许多治疗无法产生效果，有大量研究发现，体外培养过程中T细胞干性丧失可能是失去功能的原因。用高浓度钾离子激活干性的作用是否可以解决这个问题？研究发现从肿瘤组织中分离到T细胞，在体外进行高浓度钾离子处理扩增，发现这些细胞的活性受到抑制，但是分化效应标志物都明星升高，把这些细胞回输给黑色素瘤小鼠。治疗效果非常好，30天存活100%，对照治疗存活率只有20%，不治疗0%。

真的是成也萧何败萧何!体内细胞外高浓度钾离子危害抗肿瘤免疫功能，但利用钾离子促进T细胞恢复干性的作用，可以用于体外扩增T细胞过程，提高体外培养细胞的功能，增加治疗效果。

美国国NIH和国立癌症研究所（NCI）科学家带来一项重磅研究，论文荣登《科学》杂志封面，题目是挽救T细胞。科学家发现突破癌症免疫疗法瓶颈的康庄大道。这种研究结果简单到令人发指，竟然发现钾离子是导致抗癌症免疫功能失效的原因，也因此发现了这种因素是保持细胞干性的基础。

免疫疗法让许多原本无药可治的晚期癌症也能得到长期控制甚至功能性痊愈，但是这种先进的肿瘤免疫疗法存在一个巨大的问题，就是有效率只有只有20%-30%。70%以上患者并没有效果。

即使是那些对免疫治疗没有反应的患者，其肿瘤组织内仍然存在许多免疫T细胞。但不幸的是，这些细胞丧失了攻击癌症细胞的主动性，让科学家难以理解。科学家们一直想要找到这一现象的背后原因，主流看法是肿瘤微环境存在抑制免疫T细胞的因素，但这种因素到底是什么？Nicholas Restifo博士曾经对这一问题进行过探索，他们曾经发现坏死癌细胞会释放钾离子，导致肿瘤细胞外钾离子浓度很高，这些钾离子能让周围的T细胞丧失攻击癌细胞的能力。最新研究是在这一发现基础上进一步系统研究，研究发现了更有意思的现象，就是钾离子是保持细胞干性的诱发因素，给过继免疫治疗带来了新策略。

他们发现，钾离子浓度过高，T细胞代谢会受到严重影响，无法从周围环境里吸取营养，从而处于饥饿状态。能量缺乏导致无法有效抗击肿瘤。

另外一个有趣的现象是。钾离子还能影响T细胞表观遗传学修饰，这会影响T细胞分化。这种影响能让这些T细胞束缚在“干细胞状态”，特点就是只不断复制，无法分化成具有杀伤性的效应T细胞。这能解释肿瘤周围T细胞失去功能的原因，细胞数量多，但没有功能。

不过这种能诱导细胞保持干性的效应让科学家想到另外一个可能的应用价值，就是在过继性T细胞疗法中。过继性T细胞疗法是从患者体内分离出肿瘤浸润的免疫T细胞，在体外不断扩增，并将T细胞大军输回患者体内，以求对肿瘤发起凶猛的攻击。但是这种方法和免疫治疗情况类似，也存在许多无效的情况。研究发现，导致这种疗法失效的重要原因是这些体外培养的T细胞的不能保持干性。既然高浓度钾离子能让T细胞保持干性，何不利用这种天然的调节方式解决这个问题。从多位癌症患者身上分离出了肿瘤浸润T细胞，进行高钾离子培养，结果发现钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性，但它给过继性细胞疗法带来的收益却更为明显：这些T细胞的一些关键生物标志物水平明显升高，预示它们可能具有更强的疗效。在小鼠体内，这些细胞的疗效也得到了证实。

通过对生物学通路的研究，有望直接使用药物达到同样效果。通过直击这条通路里的关键酶，一种叫做羟基柠檬酸的分子也可以提高T细胞的抗癌效果。小鼠模型中，未接受T细胞小鼠20天左右全部死亡，接受T细胞输注小鼠，在50天左右全部死亡。小鼠输注羟基柠檬酸处理的T细胞， 50天后存活率同样达到了100%！

ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂羟基柠檬酸，羟基柠檬酸是一种柠檬酸的衍生物，广泛存在于藤黄果、玫瑰茄等热带雨林植物中。好像有研究发现，藤黄果提取物对肾脏结石有非常好的疗效，是不是也和这种作用有关，非常值得深入研究。休斯顿大学研究者研究发现，藤黄果提取物羟基柠檬酸可有效溶解草酸钙结晶，这是肾结石的最常见成分。研究论文发表在2016年8月8日的《自然》上。

1.           Suman Kumar Vodnala et al., , T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism, Science, 2019

2.           Chung J , Granja I , Taylor M G , et al. Molecular modifiers reveal a mechanism of pathological crystal growth inhibition[J]. Nature, 2016, 536(7617):446-450.