PCSK9抑制剂能有效对抗引起心脏病的低密度脂蛋白胆固醇。因PCSK9能将低密度脂蛋白(LDL)降低到前所未有的水平， 安进公司的PCSK9药物在2015年获批FDA。最近PCSK9药物再次传来喜报，大规模对照临床研究结果表明，这种药物能降低心脏病发病率20%，可以说给当今世界上最要命的健康危害，动脉硬化的治疗带来重要治疗技术。

我们都比较熟悉的降脂药物是他汀类药物，关于他汀类药物核心机制的研究也曾经获得过诺贝尔奖。降低血脂预防心脏病的故事是这样的。组成我们身体的成分主要有水和有机物，当然也有少量无机物例如金属离子等。人体组成中，水比例高达70%左右，其他大多数都是有机物。有机物主要包括蛋白质、核酸和碳水化合物，其中脂肪是一种碳水化合物。每种分子出现问题都可以发生疾病，核酸是遗传物质，当然遗传病都是核酸相关的疾病。与糖有关的疾病，最有名的是糖尿病。与脂肪相关的疾病，一个是肥胖，另一个是动脉硬化。不过这两个不一样，肥胖主要是中性脂肪的积聚。动脉硬化则是另外一种酯类物质的问题，这种酯类物质就是胆固醇。

胆固醇本来是人体细胞功能不可缺少的成分，细胞膜中这种分子的比例相当高，如果没有胆固醇，细胞功能都无法发挥，另外一些关键激素如维生素D和糖皮质激素都是利用胆固醇合成的。但是这种重要的物质，如果过多容易在血管内侧沉积，刚开始没有问题，但长期积累到一定程度，可以破裂或堵塞血管，导致血管破裂、血栓等相关疾病，其中心肌梗塞和中风就是这种病变发生在重要器官的严重疾病。

体内胆固醇水平过高是造成动脉硬化的核心问题，应该怎么办？刚开始了解这个问题的时候，科学家通过研究发现，动物和人如果饮食中脂肪和胆固醇含量过高，容易出现这个问题。那么简易限制脂肪和胆固醇，经常听说的每天只能吃一个鸡蛋的说法就是来自这个道理。美国营养学会这种简易长达半个世纪，可见这种观念的影响力。但是研究发现，因为胆固醇这种分子太重要了，我们的细胞具有合成胆固醇的能力，而且这个能力非常强，饮食中胆固醇的来源只占一小部分，单纯限制饮食中胆固醇的方法并不能有效控制血液胆固醇水平。这个严格限制饮食中胆固醇建议已经逐渐放宽松，把重点转向控制体内胆固醇水平的方法。

我们身体内胆固醇有三套工作系统，合成、清除和运输系统。先说合成系统，细胞内合成胆固醇需要利用小分子有机物，经过许多步骤才能合成出胆固醇，在这些合成过程中，有一种关键的步骤，这个步骤就是HMG-CoA还原酶催化的，如果能阻断这个关键步骤，就可以降低胆固醇的合成，达到降低身体内胆固醇水平的目的。他汀类药物的主要工作原理就是抑制HMG-CoA还原酶活性。经过若干年的研究，他汀类药物先以降低血液胆固醇为目标进入临床，然后经过近一步研究证明，他汀类药物能在有效降低胆固醇水平的基础上，减少心脏病和中风的发病率。他汀类药物也成为挽救人类生命的最成功案例被载入药物研究史册。

既然降低血液胆固醇是问题的核心，除了降低胆固醇合成的策略外，还有促进胆固醇分解的方法没有。科学家在这个方向上也逐渐找到目标。这方面的研究有一些喜剧性，是在研究人类基因突变的领域，偶然发现一种基因突变的患者，这类人血液中胆固醇水平降低到几乎没有的程度，而他们患心血管病的几率比普通人少80%。这种基因就是PCSK9。

让我们从胆固醇的运输和清除来了解这个分子的作用。胆固醇是酯类物质，不能在水中溶解，身体为了运输这种分子，用细胞膜囊泡进行包裹的方法，而实现定向运输则需要在这些细胞膜囊泡上组装一些功能蛋白质，于是就有了脂蛋白囊泡颗粒。脂蛋白的结构和分子组成分不同，密度也不同，按照密度大小被分成多种类型，其中负责将胆固醇运输到肝脏进行清除的被称为低密度脂蛋白，其表面就是低密度脂蛋白（LDL）分子。在肝脏细胞表面上存在LDL受体（LDLR），血液流过肝脏时，LDL和肝脏细胞表面的LDLR结合，然后肝细胞就会内吞LDL和LDLR，进入肝脏细胞内再把两者分离，其中LDL被肝细胞分解处理，LDLR则被重新运输回到肝细胞表面，继续发挥作用。PCSK9蛋白质在这个过程中发挥核心作用，能限制肝细胞表面LDLR的数量，因此这个分子就是限制肝脏细胞清除LDLR胆固醇的刹车系统。一些人的PCSK9基因发生突变，这个分子功能降低，结果就是肝细胞表面有超过普通人的LDLR，血液中LDL也被大量清除，达到降低血液胆固醇的目的。

科学家就是利用这个原理，开发出一种能失活PCSK9分子的抗体，当然这种高科技技术药物价格也比较高，一个人一年的剂量价格达到14000美元，折合人民币大概10万元。2015年FDA批准这类药物的时候，是根据这种分子能有效降低胆固醇水平（降60%）。但是没有直接证据证明这种药物对动脉硬化的最终结局有什么作用。因为这种证据比较难获得，因为心脏病和中风的血管病变需要经过许多年的积累，而且其发生率远低于100%，要在短时间内证明这种效果，只能依靠大量的患者进行统计，例如最近的这一最新研究就是对27,500多受试者进行的研究，证明evolocumab这种药物具有预防心脏病的作用，预防效果是在服用其他降血脂药物效果基础上再减少20%的发生率。