美国国家癌症研究和英国剑桥巴布拉汉研究所研究所的研究人员们研究发现，肿瘤细胞坏死后释放的大量钾离子进入肿瘤周围免疫细胞，可以造成免疫细胞功能下降。这是新发现的肿瘤逃避免疫攻击的策略，这一最新发现为开发新型肿瘤免疫治疗药物提供了新思路。

曾有研究发现，肿瘤组织内免疫细胞功能受到肿瘤细胞的抑制，但对抑制产生的分子基础并不了解。最新《自然》这一研究提供了肿瘤抑制免疫功能的一种解释。实体肿瘤组织因为生长过快，血液供应相对不足，容易出现中心坏死区域。细胞坏死后，细胞内容释放到组织间隙，细胞内钾离子大约是细胞外的30倍，细胞坏死必然导致附近细胞外间隙钾离子浓度的剧烈升高。细胞坏死造成细胞外间隙钾离子浓度时，肿瘤特异性T淋巴细胞内钾离子也相应提高。细胞内钾离子水平增加后，TCR介导的细胞信号通路被抑制，导致伽马干扰素等抗肿瘤机能下降。进一步研究发现，细胞内钾离子增加首先激活PP2A，然后PP2A抑制Akt磷酸化，抑制下游分子mTOR和干扰素的表达。如果从分子水平上改造肿瘤特异性T细胞，使细胞表达更多钾离子通道K1.3，这些细胞能将细胞内钾离子释放到细胞外，可以避免细胞发生功能障碍。

PP2A即蛋白磷酸酶2，人类由PPP2CA基因编码，是异源三聚体，由催化亚单位C，结构亚单位A和调节亚单位B组成。PP2A是丝氨酸苏氨酸磷酸化酶，调节真核细胞中大部分的磷酸化酶，对细胞内的许多通路产生影响。

    图：上面第一张图是没有细胞坏死时T淋巴细胞可以发挥作用；第二图是肿瘤细胞坏死，引起细胞外钾离子增加，造成淋巴细胞内钾离子增加功能被抑制；下图是增加了细胞膜上一种钾离子通道，能纠正细胞内钾离子水平，恢复免疫功能。

研究揭示了一个新的机制，即坏死的肿瘤细胞具有阻碍免疫细胞的内源性抗肿瘤能力。设法增强或激活免疫细胞膜上的钾离子通道K1.3，理论上将可以唤醒被抑制的抗肿瘤免疫功能，这为开发新的免疫治疗药物提供了新思路。

阅读这篇文章想到另外一个场景，大脑神经细胞不断发生动作电位，动作电位发生时，细胞内钾离子会释放到细胞外，这种不断反复增加的钾离子或许正是中枢神经系统内免疫功能被抑制的重要原因。一方面可能是大脑是免疫豁免器官的一个原因，另一方面或许正是大脑是许多肿瘤转移目的地的重要原因。

钾离子和钠离子都是细胞内外最多的离子成分，对细胞功能的维持也非常重要，正是因为过于重要，才导致这些离子的功能变得没有那么稀奇，让许多生物学研究忽视。正如氧气和水是生物体系最重要的成分一样，因为过于重要，反而容易被忽视。不过今年拉斯克基础医学奖给了研究细胞感受氧气水平的三位科学家，也给我们提醒，研究大分子的时候，不要忘记小分子，研究微量元素离子的时候，不要忽视更重要离子的功能，这些重要的不要不要的成分，有许多功能可能没有被我们认识到。

想到这里，真为自己能研究氢气这种自然界最简单的生物学分子而感到骄傲。

最应该珍惜的，就是你现在拥有的。不要忽视最美的风景，最美的风景就在你身边。

Robert Eil etal. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T celleffector function, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature19364