Celebrity molecules promised to transform our health.docx

四、饥饿素不饥饿。

饥饿素和瘦素有相反效应，饥饿素让人感到饥饿，瘦素让人感到饱。这两个激素也算是难兄难弟。瘦素最终只能用于治疗特定脂肪缺陷导致的瘦素缺乏患者，饥饿素则最终成为治疗狗厌食症兽药。

饥饿素是第一个也是唯一发现的循环饥饿激素，或叫食欲增强激素。主要由大小肠产生，也可以在肺、胰岛细胞性腺、肾上腺皮质、胎盘、肾脏和大脑分泌。饥饿素有着广泛生物学功能。可增加了食物摄取，导致脂肪量增加。激活弧形核促进食欲的神经肽Y神经元，也能激活中脑边缘类多巴胺能胆碱能奖励机制。

经过近20年多次挫折和失望，2017年FDA将会批准让许多患者期盼的第一个基于饥饿素的药物。不过这个药物Entyce并不是用于人类疾病，而是给厌食的狗增加食欲。研究发现，饥饿素能让狗嚎叫和呜咽，并立刻乖巧地摇动尾巴。

提高宠物食欲不是研究人员最早设想饥饿素研究目标，曾被认为是科学突破性发现的这个激素分子的名称是“饥饿激素”，显然是作为治疗肥胖的潜在靶点，逻辑上只要能抑制饥饿就可以减少饮食控制体重。这显然存在巨大的失落感。

生长激素是科学家早就发现的重要激素，1996年科学家发现了一种生长激素促分泌受体1A，1999年日本国家心血管中心科学家Masayasu Kojima等首先报道了生长激素促分泌受体1A的内源性配体是饥饿素，因为这个激素具有诱导动物和人体饥饿的效应，迅速引起生物医学领域学者们的追捧。饥饿素英文Ghrelin词根ghre的欧印语义为生长，GrowthHormone ReleaseInducing = Ghrelin。在一个研究中，志愿者注射一次饥饿素能增加28%的热量摄取。莫纳什大学肥胖研究学者Mark Sleeman说，2000年代，通过抑制饥饿素实现减肥目标的想法受到挫折。当时他在Regeneron公司代谢研究部工作，他们用饥饿素基因缺陷小鼠确认饥饿素的作用。奇怪的是，他们发现缺乏饥饿素的小鼠饮食量并没有受到明显影响。其他学者利用饥饿素受体缺陷动物也发现类似现象。这些结果说明，饥饿素不具有理想药用价值。

杜克大学医学院内分泌学家Jenny Tong说，也许是我们对饥饿素奢望太多，代谢和体重调节机制非常负责，一种小肽不可能承担所有任务。

得克萨斯大学西南医学中心内分泌学家Jeffrey Zigman说，现在仍然不确定饥饿素是否真是调节饥饿的激素。尽管增加血液中饥饿素水平可以增加食欲，科学家仍然不确定，自然条件下更少量的饥饿素是否能决定食欲。比较公认的作用是饥饿素能避免危险的低血糖，饮食缺乏和血糖开始下降时，饥饿素能调动体内能量储备，维持血糖水平。也就是说，饥饿素是在饥饿条件下维持生命的激素，难道应该叫饥饿血糖维持素？发生了低血糖，可以用这个激素来救命？不过应该不如直接用葡萄糖更好。

华盛顿大学内分泌学家Jose Garcia说，饥饿素仍然被医学研究者关注。例如有学者研究是否能用于恶病质，这种情况见于癌症和慢阻肺等恶性疾病晚期，没有针对性治疗药物。饥饿素似乎是一种救命激素，也许能发挥一定作用。年初，一项饥饿素类似分子三期临床研究发现，该药物能增加肺癌晚期恶病质患者肌肉质量，但是不能增加患者的握力，因此能不能获得FDA批准很难说。

五、肌肉生长抑制素

约翰霍普金斯大学医学院分子生物学家Se-Jin Lee实验室制造出一种健美小鼠，这些动物一眼看去就能发现与众不同，它们大腿很粗、肩膀肌肉结实、颚肌肥大，比正常普通小鼠强壮很多。

这些动物是因为myostatin基因灭活，这种蛋白能通过控制肌肉纤维数量和粗细限制肌肉生长。这种动物在1997年被公布时，已经设想开发能治疗肌肉萎缩症和癌症的药物。最近10年内，至少有10多个myostatin分子抑制剂的临床试验。但是不幸的是，没有一个临床试验发现这种分子明确治疗作用。

第一个失败的药物是惠氏生产的MYO-029抗体，能与myostatin结合并使其失去活性。另一个药物表现稍微强一些，能稍微增加杜氏肌萎缩症男孩的体重和肌肉力量，但是一些患者发生鼻子和牙龈出血， Acceleron Pharma公司停止了该临床试验。

一些无畏的公司开始myostatin抗体治疗肌肉萎缩症的另外三个临床试验。梅奥诊所肌肉生理学家Nathan LeBrasseur认为，阻断myostatin不一定能产生作用，因为肌肉萎缩症患者的肌肉已经破坏，阻断myostatin并不能克服这一缺陷。更好的策略是选择合适的疾病，例如癌症恶病质患者或老年肌肉萎缩。

一个对老年男性的临床研究获得了有效的初步结果，这些受试男性年龄都超过75岁，最近曾经跌倒过，myostatin抗体治疗可以增加这些老年男性的肌肉，也能减少坐轮椅时间。但是一些力量测试，如爬楼梯时间并没有改善。不过Lee认为，如果能找到理想的药物和治疗目标，临床试验最终能达到目标。LeBrasseur同意这种看法，认为现在放弃这种分子靶标开发药物的努力为时过早。

六、长寿分子的新生活？

葡萄酒商、卖酒商店和补充剂制造商对sirtuins蛋白情有独钟。但是普通人很难指望这类分子能给什么回报，sirtuins是NAD+依赖型的去乙酰化酶，是一类和促进健康延长寿命关系密切的分子。但是FDA没有批准任何旨在刺激sirtuins活性的药物，红酒中的白藜芦醇能激活这种分子活性。一些声称能激活这种蛋白的保健品并没有临床试验的证据。华盛顿大学衰老研究学者Matt Kaeberlein说，虽然sirtuins蛋白作为药物靶标的重要性仍然不确定，但是显然曾经过于乐观。

乐观情绪最早出现在1990年代末，当麻省理工学院分子生物学家Leonard Guarente等发现，酵母细胞有一个额外sirtuin蛋白基因拷贝寿命更长。随后研究人员发现sirtuin基因过表达能延长其他物种的寿命和改善代谢状况。在2000年代中期，哈佛大学分子生物学家David Sinclair发现，白藜芦醇能够激活sirtuins，并可以在小鼠产生延长寿命和改善代谢的作用，这一发现导致这一研究领域出现爆炸性增加。

Sirtuin激活剂最接近成功是在2008年，但医药巨头葛兰素史克出资7.2亿美元收购了Sirtris公司，Sirtris公司一直致力于开发Sirtuin相关药物。但是5年后，葛兰素史克压缩了Sirtris部门。负责sirtuin项目的葛兰素史克副总裁James Ellis说，公司是希望更好地开发这种分子。但是洛桑联邦理工学院分子生物学家Johan Auwerx认为，这个领域已经没有希望。

从老年性痴呆到皮肤衰老，10多项白藜芦醇治疗疾病的临床试验都没有取得动物实验中发现的神奇结果。例如，白藜芦醇能将糖尿病小鼠血糖恢复到健康水平。但是人体试验没有看到这样的作用。

Auwerx说，尽管这个领域让人失望，但现在情况开始有所好转。James Ellis说，葛兰素史克计划18个月内启动两个sirtuin激活剂临床试验。

不过，白藜芦醇在保健品市场上仍然火爆，每年销售额达到4千万美元。也许白藜芦醇不仅能激活sirtuins，还有更多其他作用。Sinclair承认，白藜芦醇作用比较广泛，能激活非常多的生物分子。为此科学家正在寻找其他特异性的sirtuin激活剂。

其中一个是NAD，这也是sirtuins发挥功能的辅助分子。NAD是能量代谢的关键底物，在多种组织中，NAD水平随着人体衰老迅速下降，提示补充NAD能治疗衰老相关疾病。Elysium Health公司已经开始销售含有NAD前体和白藜芦醇类似物的胶囊。公司没有FDA认证，因为这些成分都属于天然成分。公司创始人之一Guarente教授说，公司正在完成一项该混合物的安慰剂对照随机试验。瑞士苏黎世大学心脏病专家Christian Matter认为，这种临床试验只是为了大肆宣传的需要。