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《细胞》己糖激酶是一种模式识别分子精选

已有 17789 次阅读 2016-9-4 06:19 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

越来越多研究证明，代谢和免疫系统相互交叉，一些经典免疫分子参与代谢调节功能，而经典代谢分子也能发挥免疫调节功能。最新研究发现葡萄糖代谢关键酶己糖激酶竟然能识别细菌抗原，启动免疫炎症反应，而代谢导致的酶活性改变也会启动免疫炎症反应，这可能是肥胖糖尿病等代谢性疾病表现为慢性炎症的重要原因，这一发现对于寻找代谢性疾病抗炎症治疗手段提供了重要线索。

肽聚糖是乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸与四五个短肽聚合而成的多层网状大分子结构，构成细菌表面的细胞壁。肽聚糖能激活巨噬细胞和树突状细胞NLRP3炎症小体，炎症小体是调节和分泌白细胞介素（IL）1β和IL18的重要蛋白复合物，肽聚糖引起的许多炎症反应是胞壁二肽组件被细胞内模式识别受体NOD2探测到。最新研究发现，NLRP3炎症小体激活N乙酰氨基葡萄糖释放被己糖激酶识别，难道己糖激酶是细胞内模式识别受体？N乙酰氨基葡萄糖能将己糖激酶从线粒体外膜解离，这能充分激活NLRP3炎症小体。也就是说，己糖激酶本来是葡萄糖代谢的限速酶，遇到细菌肽聚糖成分乙酰氨基葡萄糖失去酶活性，从线粒体释放，导致炎症反应。不使用细菌成分，只用糖酵解抑制剂等影响己糖激酶功能和定位的方式，也能激活炎症反应。过去研究曾经发现，模式识别受体能调节能量代谢过程，最新研究则证明代谢酶本身就可以发挥模式识别受体的功能。

糖酵解的第一步是葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。在所有的细胞中，皆由己糖激酶进行催化。己糖激酶是六碳糖的磷酸化酶，催化使葡萄糖从稳定状态变为活跃状态的葡萄糖-6-磷酸。

美国洛杉矶Cedars-Sinai 医学中心研究者发表在《细胞》的这一最新研究，表面上证明细胞能量代谢和免疫系统存在重叠，免疫功能分子能调节代谢，经典代谢酶己糖激酶也能作为模式识别分子发挥免疫调节作用。对细胞来说，这是为了节约资源，还是生物进化过程造成，免疫和代谢本来是同样生物功能的不同表现。免疫系统的基本功能是有效抵御细菌等有害微生物，本项研究揭开免疫系统的一些新特征。

Cedars-Sinai医学学院院长Shlomo Melmed博士说：“揭开免疫系统如何运转是医学研究的紧迫任务。这项研究不仅为免疫领域做出了很大贡献，也有助于理解代谢相关疾病发病过程。”

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，也称为非特异性免疫。天然免疫是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应。与此相对应的是适应性免疫，指出生后通过与抗原物质接触所产生的一系列防御功能。固有免疫系统能快速识别细菌，激活免疫细胞杀死、吞噬、降解细菌，同时会引发炎症反应。最新研究发现，糖代谢的限速酶己糖激酶在固有免疫系统中发挥模式识别受体功能，类似免疫系统的守门人角色，具有重要的功能。研究还证明，这种机制不仅在动物细胞存在，在人体细胞内同样存在。

研究主要研究者David Underhill教授说：“所有细胞中都有己糖激酶，是细胞产生能量所需要的一种酶，不是免疫系统的专有蛋白。最新研究证明这种分子在能量代谢和免疫系统都发挥关键作用，这种双重重要作用令人惊讶。”

己糖激酶双重功能的发现具有深远意义。有助于解释为什么慢性、低水平的炎症往往会在肥胖、2型糖尿病和冠状动脉疾病患者中出现，这些严重的疾病影响成千上万地球人。代谢性疾病所以存在代谢性炎症，根本原因是代谢和免疫系统存在交叉，代谢紊乱必然会存在免疫功能紊乱，具体表现就是代谢性炎症，弄清楚这个道理，对于避免和治疗代谢相关炎症反应是重要前提。

这一研究给我们许多启示。从整个生物学角度看，代谢主要为解决能量和物质交换问题，免疫主要是应对外来侵害和内部紊乱问题，两者都是生物生存的基本要求，存在交叉是一种必然的。我也曾经提出，一切生物分子都是信号分子。本研究的重要意义是发现一种特定的关键代谢酶具有模式识别受体的作用。就是说在免疫和代谢两大系统中都是关键角色，这就不一般了，因为这属于增补人类关键新知识的研究。这也许是本研究论文能走进《细胞》的重要原因。

己糖激酶有5种亚型，其中I和II分布在线粒体外膜，与电压依赖性阳离子通道蛋白结合，这种部位让己糖激酶能直接获得线粒体产生的ATP，ATP是己糖激酶的底物之一。线粒体己糖激酶在癌细胞中增加显著，可以超过正常水平的200倍。癌细胞高水平己糖激酶被认为是驱动糖酵解维持细胞无氧代谢的表现，这就是德国著名科学家Otto Heinrich Warburg 1930年提出的著名假说Warburg效应。如果这种酶也属于细菌成分模式识别受体，那么这种细菌成分是否就是引起癌症，当然也可能是对抗癌变的重要因素。这也说明已经癌变的细胞对细菌的敏感性非常高，更容易发生这种特殊的炎症反应。
我们过去一直强调，氢气具有抗氧化抗炎症作用，又因为氢气没有毒副作用，适合于长期使用，这对于缓解代谢性慢性炎症具有极大的优越性，虽然不能肯定对所有慢性代谢性炎症相关疾病都可产生非常大的治疗作用，但只要有一部分发挥作用，也一样可以带来颠覆性革命性影响。没有副作用可尝试长期使用对慢性疾病来说是氢气不可多得的优势。最新研究进一步提供了代谢性疾病出现慢性炎症的内在原因，也可以作为氢气治疗疾病研究作用靶点。例如我们可以观察氢气是否能避免己糖激酶被细菌乙酰氨基葡萄糖灭活并从线粒体脱离，研究氢气对这种炎症反应过程的影响。曾经有研究发现氢气对肥胖引起的代谢紊乱有一定缓解作用，对糖尿病患者氧化损伤有一定对抗作用，也能减少糖尿病导致的肾脏和视网膜并发症，这些作用被认为与氢气的抗炎症抗氧化有关，如果代谢相关炎症和代谢分子关系密切，至少应该从源头上寻找氢气发挥作用的真实靶点。