研究名称:Cross-talk between Akkermansia muciniphilaand intestinal epithelium controls diet-induced obesity期刊:PNAS发表时间:2013年5月DOI:10.1073/pnas.1219451110
这是2013年刊登于《PNAS》的一则高引研究。布鲁塞尔的Patrice Cani教授和瓦赫宁根大学的 Willem de Vos 教授及其同事发现,在饮食促肥和2型糖尿病(成年发病)的小鼠中,Akk 菌的丰度减少: (Akk菌丰度在肥胖和2型糖尿病小鼠中的丰度显著降低)当他们给予小鼠不可消化的纤维(如低聚果糖),可看到 Akk 菌丰度的恢复。Akk 菌的存在增强了肠道屏障,并且与体重增加(脂肪储存)、脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗呈负相关。为了验证这些改善结果与 Akk 菌的因果关系,研究人员给普通小鼠不同饮食+补充 Akk 菌。结果,在正常饮食的小鼠中,研究人员没有观察到任何影响。但在因高脂饮食而超重的小鼠中,Akk 菌导致了脂肪及相关代谢缺陷的减少,但并未影响食物的摄入量。而在这两组小鼠中,Akk 菌均未对整体肠道微生物组分产生明显的改变。除此之外,接受 Akk 菌的超重小鼠肠屏障功能增强,且肠内大麻素水平升高——这是一种维持血糖正常的物质。(Akk菌恢复了肥胖小鼠的肠道屏障功能,增加了肠内大麻素水平)但是,只有完整的活菌产生了这些结果,预先热处理的Akk 菌无效。这项研究结果清楚地表明,Akk 菌在肥胖、2型糖尿病和代谢性炎症的生理病理学中起着关键作用。它似乎预示了这样一种可能:使用 Akk 菌给药,或可减少炎症、预防肥胖及相关代谢疾病。
2.人类试验:口服巴氏灭活Akk菌,可提高约30%的胰岛素敏感性,降低胰岛素血症和血浆总胆固醇
研究名称:Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study期刊:Nature Medicine发表时间:2019年7月DOI:10.1038/s41591-019-0495-2
研究名称:Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice期刊:Journal of Molecular Endocrinology发表时间:2017年1月DOI:10.1530/JME-16-0054
Gopalakrishnan et al., Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aan4236 Matson et al., The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aao3290
三、治疗癫痫病
研究名称:The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet期刊:Cell发表时间:2013年5月DOI:10.1016/j.cell.2018.04.027
研究名称:Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progressed mice期刊:nature medicine发表时间:2019年7月DOI:10.1038/s41591-019-0504-5
今年7月的一则研究还发现,Akk 菌对于早衰症中加速的老化也具备防护作用。来自西班牙奥维耶多大学的 Carlos López-Otín 团队在《nature medicine》发文称:
研究名称:Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS期刊:Nature发表时间:2019年7月DOI:10.1038/s41586-019-1443-5
不光是Akk菌本身,近日发表于 nature 的研究,还报告了 Akk 菌代谢物的益处。它们可能在意想不到的疾病中发光发热,比如——渐冻症。渐冻症是一种遗传性神经退行性疾病,它的医学名为“肌萎缩侧索硬化症”(ALS)。据2019年7月《nature》报道,魏茨曼科学研究所团队在 ALS 易感小鼠模型中发现,ALS 的发展可能受肠道微生物群的调节,补充 Akk 菌可显著减缓疾病进展。初步研究表明,这项结果也适用于人类。答案可能在 Akk 菌的代谢物:烟酰胺(NAM)。在初始阶段,研究团队在小鼠中鉴定出了11种与疾病进展有关的肠道菌菌株,这些菌株甚至在小鼠出现明显 ALS 症状之前就已经发生了变化。当科学家分离出这些微生物菌株,并在小鼠接受抗生素治疗后(意味着小鼠的肠道菌被消灭),以益生菌补充物的形式逐个喂给 ALS 易感小鼠。其中一些菌株对 ALS 样疾病有明显的负面影响。但有1种菌株——即我们的主人公 Akk 菌,却显著减缓了小鼠的疾病进展,延长了它们的生存期。为了揭示 Akk 的作用机制,科学家们检测了肠道微生物分泌的数千个小分子。他们将注意力集中在一种叫做烟酰胺(NAM)的分子上:在抗生素治疗后,ALS 易感小鼠的血液和脑脊液中的烟酰胺水平降低。给小鼠补充 Akk 菌(它能够分泌烟酰胺)后,它们的烟酰胺水平升高了。 为了证实 NAM 确实是一种微生物群分泌的分子,科学家们不断地向 ALS 易感小鼠注入 NAM。他们得到了令人兴奋的结果:这些小鼠的临床状况明显改善。大脑基因表达分析表明,NAM 改善了小鼠运动神经元的功能。随后,研究人员检查了 37名 ALS 患者的微生物群和代谢产物,并将其与同一家庭成员的微生物群和代谢产物进行了比较。分析表明,ALS 患者的肠道微生物群在组成和功能特征上与健康对照组非常不同。在 ALS 患者中,许多参与NAM 合成的微生物基因被显著抑制。一项对血液中数千个小分子的分析也显示,与对照组相比,ALS 患者存在一个独特的模式:许多参与 NAM 合成的中间分子在 ALS 患者的血液中发生了改变。当研究人员检测 NAM 本身的水平时,他们发现,与对照组相比,60名人类 ALS 患者的血液和大脑中的 NAM 水平明显降低。此外,NAM 水平降低与患者肌肉无力程度之间也具备相关性。血液中的许多小分子代谢物来源于肠道微生物群。它们在ALS患者(上)中表现出与健康人(下)不同的模式。nature评论,这项研究是首个已知的、关于微生物群和神经退行性疾病之间功能联系的报告六、低水平的Akk,还与IBD、高血压、孤独症等其他疾病有关
1.IBD患者体内Akk菌显著减少
研究名称:Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria期刊:Am J Gastroenterol发表时间:2010年7月DOI:10.1038/ajg.2010.281
研究名称:Low relative abundances of the mucolytic bacterium Akkermansia muciniphila and Bifidobacterium spp. in feces of children with autism期刊:Appl Environ Microbiol. 发表时间:2011年9月DOI:073/pnas.1219451110
研究名称:Unbalance of intestinal microbiota in atopic children期刊:BMC Microbiology发表时间:2012年6月DOI:10.1186/1471-2180-12-95 2011年,Wang等人利用 PCR 定量分析可能影响孤独症(ASD)儿童胃肠道健康的粪便细菌。他们发现,ASD 儿童体内双歧杆菌和 Akk 菌的相对丰度较低,这可能表明ASD 儿童的胃肠道粘液屏障比普通儿童薄,研究人员认为这是 ASD 患者肠道通透性受损的间接证据。
研究名称:Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice期刊:Front. Cell. Infect. Microbiol.发表时间:2019年7月DOI:10.3389/fcimb.2019.00239
研究名称:Strategies to promote abundance of Akkermansia muciniphila, an emerging probiotics in the gut, evidence from dietary intervention studies期刊:J Funct Foods发表时间:2017年3月DOI:10.1016/j.jff.2017.03.045
迄今为止的多项小鼠和人类实验,都集中探讨了富含多酚的食物对提高肠道 Akk 菌的有效性。据2015年 Roopchand 等人描述,多酚具有抗菌活性,由于革兰氏阴性菌通常对这一作用有更强的抵抗力,因此 Akk 菌可能在蔓越莓提取物(CE)给药的小鼠肠道环境中找到竞争优势。一些小鼠研究报告了在饮食中补充 CE 和康科德葡萄多酚(Concord grape polyphenols),可以显著增加粪便中的 Akk 菌丰度。此外,红茶多酚、绿茶多酚、葡萄多酚都在数个体外实验或小鼠实验中展现了提升 Ak k菌丰度的能力。然而,并不是所有多酚类食物都有效,或者说对人类和动物一样有效。另一些研究报告,石榴提取物、绿茶提取物和加州葡萄(whole California table grape)的摄入,对健康人或 DIO(饮食促肥)小鼠的 Akk 菌丰度没有影响。这些不一致的结果表明,膳食多酚对 Akk 菌的促进作用很大程度上取决于多酚的化学性质和来源。但是,饮食中的多酚种类来源非常复杂,我们目前还不清楚是什么样的多酚导致了这种活性。以下我们详细列举几个被报告得比较多的“蔓越莓多酚”研究。
(1)第一份水果提取物对饮食性肥胖动物模型肠道微生物群中Akk丰度产生重大影响的报告
研究名称:A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansiaspp. population in the gut microbiota of mice期刊:Gut发表时间:2015年6月DOI:10.1136/gutjnl-2014-307142
2015年,加拿大魁北克心肺研究所的科学家们在《Gut》上首次报告了蔓越莓提取物(CE)提高小鼠 Akk 丰度的实验成果。该研究旨在研究 CE 对高脂高糖(HFHS)喂养小鼠的代谢影响,并确 定CE 的抗糖尿病作用是否与肠道微生物群的调节有关。Anhê 等人发现,蔓越莓提取物(CE)的使用:
研究名称:A polyphenol-rich cranberry extract reverses insulin resistance and hepatic steatosis independently of body weight loss期刊:Mol Metab发表时间:2017年12月DOI:10.1016/j.molmet.2017.10.003 两年后,Anhê 团队又报告了富含多酚的蔓越莓提取物(CE)逆转 DIO 小鼠肥胖和相关代谢紊乱的潜力。他们对小鼠进行13周的标准(Chow)或高脂高糖(HFHS)促肥饮食,然后给予CE(200 mg/kg,Chow + CE, HFHS + CE)或继续先前的饮食(Chow, HFHS)8周。结果显示:CE 不能逆转标准或 HFHS 饮食小鼠的体重增加或脂肪量增加。然而,HFHS + CE 完全逆转了肝脏脂肪变性,这与参与脂质分解代谢(如PPARα)的基因的上调和肝脏中几种促炎基因(如 COX2, TNFα)的下调有关。与 HFHS 对照组相比,HFHS + CE 小鼠的肠道微生物群具有较低的 F/B(厚壁菌/拟杆菌)比率,Akk 菌急剧扩张,同时巴尼西拉属(Barnesiella spp)也增加了。研究人员认为,CE 可在不影响体重或肥胖的情况下,完全逆转 HFHS 饮食诱导的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性,同时触发肠道微生物群中的Akk丰度提高,这强烈表明肠-肝轴是蔓越莓多酚的主要靶标。
(CE对标准和高脂高糖组小鼠的身体特征的影响)
(CE可以逆转肝脏脂肪变性,减轻肝脏炎症)
(CE 改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性)
(3)Akk的益生作用是剂量依赖性的,低剂量补充可能无效
2014年 Shin 等人的研究已经表明,低剂量(4.0×10^6 cfu)的活 Akk 口服治疗不能改善高脂肪喂养的 DIO 小鼠的葡萄糖耐量受损,这表明 Akk 的益生作用依赖于有效剂量。在上文 Anhê 团队2017年的研究中,他们详细描述了实验所用的 CE 剂量为:200 mg提取物/kg,75 mg多酚/kg——相当于60 kg 个体每天食用约120g新鲜蔓越莓。但是,这种粗糙的计算,对于千差万别的人类来说可能并不适用。研究人员表示,“考虑到美国食品药品监督管理局根据人体表面积计算人体等效剂量的指南,我们发现,200mg/kg 小鼠的人体等效剂量,大约为16mg 蔓越莓提取物/kg(6mg多酚/kg)”。拿蔓越莓汁鸡尾酒举例——它是一种非常流行的食用蔓越莓的形式,要获得360mg多酚/60kg,需要每天消耗206.8ml该产品(含54%蔓越莓汁和1.74mg多酚/ml)。需要分清的是,这种举例并没有数据支持,市售的蔓越莓汁或者鸡尾酒中的多酚,还可能与实验人员用的多酚提取物并不相同。而且,这些产品中常常含有额外的添加糖或者人工甜味剂——我们已经有大量证据证明它们可能导致代谢疾病。研究人员认为,如果代谢病人群想要尝试补充蔓越莓多酚,胶囊蔓越莓提取物或未加糖的干蔓越莓,可能是更好且更安全的选择。
2.某些益生菌可促进Akk的生长
研究名称:Beneficial metabolic effects of selected probiotics on diet-induced obesity and insulin resistance in mice are associated with improvement of dysbiotic gut microbiota期刊:Environ Microbiol发表时间:2016年5月DOI:10.1111/1462-2920.13181
这类食物易在肠道内发酵,但难以被吸收,可在回肠和结肠中引起菌群滋生。目前,低 FODMAP 饮食已广泛应用于肠易激综合征(IBS)的治疗。2015年发表于《Gut》的一项人类研究表明,饮食中的 FODMAP 含量可能会显著影响 Akk 菌的丰度。 研究名称:Diets that differ in their FODMAP content alter the colonic luminal microenvironment期刊:Gut发表时间:2015年1月DOI:10.1136/gutjnl-2014-307264
研究名称:Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling期刊:Cell Metab发表时间:2015年10月DOI:10.1016/j.cmet.2015.07.026
研究名称:An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice期刊:Gut发表时间:2014年5月DOI:10.1136/gutjnl-2012-303839
研究名称:Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon期刊:PNAS发表时间:2015年8月DOI:10.1073/pnas.1507645112