博文
抗菌素与氧自由基
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由于抗菌素产业伴随着人类社会的发展，因此抗菌素也常常成为人们关注的话题，特别是近年来提及的有关抗菌素耐药性的问题，令人更为担心。这是因为抗菌素耐药性会直接影响到我们的人身健康和生命安危。为此，世界各国都在不懈努力地研究新药，力图解决抗菌素耐药性问题。当然，通过寻找新的生产菌株，或通过基因筛选等方法获得抗菌素耐药基因来制备变异菌株是进行抗菌素工业发酵与产业化生产过程中不可缺少的技术内容。
人们知道，在抗菌素的临床药效作用中不仅包括具有强力杀菌作用的化合物，也含有一些仅仅显示抑制细菌生长的物质。从抗菌素的作用方式上，人们又可以将抗菌素分成为细胞壁合成抑制剂，蛋白质合成抑制剂及DNA合成抑制剂等多种类型。对于抗菌素在细菌中的代谢途径﹑作用受体与靶点﹑药效反应机制及药物间相互作用等已有很多详细的研究。
实际上，近年来人们也十分关注病原菌在抗菌素作用后所出现的复杂生物代谢反应及致死过程（CELL, 130(5): 797-810，2007）。Boston大学的 Dwyer等人在他们发表的“Gyrase inhibitors induce an oxidative damage cellular death pathway in Escherichia coli”论文中分析了多种抗菌素诱导细菌死亡的作用途径，结果发现抗菌素通过诱导细菌内羟自由基形成是发挥抗菌的关键机制之一。因此，他们提出氧化损伤是不同抗菌素诱导细菌死亡的共同通路（Mol Syst Biol., 3: article number 91，2007）。
大量研究已证明，无论是作用于细菌DNA促旋酶继而抑制DNA合成的诺氟沙星(norfloxacin)，还是通过与细菌核糖体亚基结合抑制蛋白质合成的大环内酯类抗生素卡那霉素（kanamycin），或是干扰细菌壁肽葡聚糖而发挥杀菌作用的氨苄青霉素（ampicillin），这些不同种类抗菌素的药效作用都是通过在细菌体内产生活性氧自由基来实现的，并且证明细菌内氧自由基的形成与抗菌素的杀菌活性呈量效相关活性。
此外，人们也注意到当抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用的氯霉素(chloramphenicol)等广谱抗菌素在并用自由基消除剂时，杀菌作用明显减弱，说明抑菌作用的抗菌素活性机制与氧自由基作用相关。人们在近年的研究中还发现在抗菌素诱发作用细菌内产生氧自由基的同时，三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）及铁离子制御等基础代谢系统也发生明显变化。这种现象可能来自减弱细菌体内柠檬酸循环中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）含量的结果。
最初，人们很难理解这些具有生物特异抗菌作用机理的不同抗菌素为什么会共同影响到三羧酸循环过程。Kohanski等人在使用抑制细菌蛋白质合成的新氨基糖苷类抗生素（amino-glycoside antibiotics）作为研究对象时发现，错误翻译不仅可以诱发异常膜蛋白质合成和蓄积，而且影响膜应激负荷反应中的TCA与NADH代谢和他们在呼吸链上的基因表达，并波及到TCA及电子传递系统（Cell, 135(4): 679-690.2008）。膜应激负荷变异细菌不仅对新氨基糖苷类抗生素显示抵抗性，而且也降低了抗菌素的杀菌活性。这些结果可以看出膜变异细菌的感受性是介由氧自由基的致死的途径完成的。
抗菌素耐药性不仅已成为一个社会问题，同时也为人们创新药物提供了挑战的机会。近年来已有很多实验模型与作用靶标被人们利用和探讨（Nature, 458(7234): 39-40. 2009）。虽然TCA及呼吸链电子传递系统似乎与抗菌素的耐药性并无直接关系，但人们可以通过提高氧化负荷，或介由活性氧诱发膜应激的致死通路，提高抗菌素的杀菌效果。当然，随着人们在不断深入的认识抗菌素的作用机制与细菌死亡的复杂通路中，会从中获得新的抗菌作用靶点和开发出新的抗菌素。
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