《迟到的报告》在介绍了中药研究所1973年9－10月进行的“青蒿素II”临床验证8例后，谈到“青蒿素II在昌江临床试用结果，过去和现在都为人们所关注、经常思考和分析的问题， 不论其疗效还是毒副反应，都与后来山东、云南提取的黄蒿素有很大的不同 ” ^(1a) ，反映出人们怀疑中医研究院中药研究所用于临床试验的青蒿素II是否就是后来证实有抗疟作用的青蒿素。 关于这个问题，笔者拟从几方面谈一下个人的看法。

    一、中药所进行临床8例试验的两种表述

        1972年年底，钟裕蓉等从北京市售青蒿（植物黄花蒿）中分离到鼠疟有效单体－“青蒿素II”后，中药所决定将此有效单体用于临床试验。关于临床8例的记载，中药研究所1978年编的《青蒿抗疟研究（1971－1978）》和2009年屠呦呦编著的《青蒿及青蒿素类药物》有不同的表述：

     1） 1978年中药研究所资料的表述

           “1973年9－10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素（即“青蒿素II”）进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例。胶囊剂总剂量3－3.5克，平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30小时，复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫7万以上/mm³，片剂用药剂量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第6天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例首次发病，原虫3万以上/mm³，服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温再升高），2例无效”⁽²⁾。

     2）2009年屠呦呦书中的表述

         “1973年9－10月以李传杰、刘菊福等组成的中医研究院医疗队再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂（当时尚处文革时期，剂型室未恢复业务工作，由他们送外单位压制）。初试5例病人，虽有3例有效，但疗效不够理想。经及时追究，发现是片剂崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由业务副所长章国镇亲赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素胶囊剂3－3.5克，治疗3例， 全部有效。疟原虫被迅速杀灭，达到平均原虫转阴时间为18.5h,平均退热时间为30h的疗效，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分。连续累积至1978年青蒿素鉴定会中药所共临床验证529例”^(3a)。

  对于上述两种表述，笔者的看法是：

1）以上两种表述有很大的不同，在中药所的表述中，明确8例患者中，5例是恶性疟，仅1例有效（第6天原虫再现），3例间日疟中，2例治愈，1例有效。但在屠呦呦的表述中，没有明确初试5例患者是恶性疟，在疗效上，含混地称“虽3例有效，但疗效不够理想”，而根据最初资料是仅1例有效（第6天原虫再现），2例无效；在毒副作用方面，未提及2例恶性疟患者出现心脏期前收缩；在认为是片剂的崩解度问题上并未提出可靠的依据。仅仅根据3例胶囊治疗间日疟的结果就下结论认为“1973年科研组携此青蒿素单体胶囊再赴海南岛昌江疟区进行临床疗效验证，结果证明青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分”^(3a)。

2）据亲历者提供的情况：开始得到有效单体是按屠呦呦等的“醚中干”方法提取后，用硅胶柱分离，用乙酸乙酯－石油醚溶液梯度洗脱，首先得到的结晶编号为“结晶I”（方晶），对鼠疟无抗疟作用，但含量大，随后得到的是“结晶II”（针晶），能使鼠疟原虫转阴，但含量低，其后分离得到的其它的结晶或油状成分对鼠疟均无效。从而证明“结晶II”就是抗疟有效单体。此后，中药所上报的材料都是用“青蒿素II ”这个编号代替“结晶II”。临床8例用的原料是由北京药材公司购得的中药青蒿（原植物为黄花蒿Artemisia annua L.），用上述方法分离，但供临床用药时需要量大，任务紧，分离时所得的“结晶II”不纯，混有“结晶I”（方晶）。临床结果不好很可能就是和结晶不纯，又混合不均匀有关。

   二、如何评价青蒿素II临床8例的我见

       中药所做的“青蒿素II”临床8例中，有3例间日疟和1例恶性疟是有效的，以当时各单位都还没有分离到有效单体时，中药所分得的“青蒿素II”，除了鼠疟有效之外，从人疟得到50%（4/8例）有效，应该说这是一个很有希望的结果。

“青蒿素II”上临床前，在安全试验上存在一些问题，最后经3名科研人员亲自试服，没有不良反应后，才决定上临床^(1c)。临床8例是在同一疟区进行的临床试验，应该看作是一个整体，对于出现的阳性和阴性结果，中药所的资料做了如实的记述。这是绝不能按个人意愿，或为了表明个人的“首创功绩”，只选取有利于自己的结果进行报道，遗憾的是，屠呦呦正是这样做的。临床8例中出现无效的情况，有可能和片剂的均匀度和崩解度有关，但是崩解度并不能解释毒性问题，而且“结晶II” （即“青蒿素II”）中混有“结晶I”（方晶）当时组内是知道的，屠呦呦作为组长更不会不知道，但在她的书中却从未涉及或讨论过结晶纯度和不纯物质的存在可能对临床的影响。尽管当时对“结晶II”的纯度还没有也不可能有明确的要求，但是结晶纯度确实是一个非常值得重视的问题，因为伴随的杂质很可能带来毒性的问题。中药所应该在此8例的基础上进一步找出无效和毒性产生的原因，重新纯化“结晶II”，经过安全试验再上临床，以获得可靠的和足够的临床结果。

据知情者提供的情况，临床8例之后，中药所在为临床提取大量“结晶II”时，遭到挫折，和兄弟单位交流经验时，因为原植物鉴定是黄花蒿没有问题，而且有效部分“醚中干”和有效单体“结晶II”都是用的北京原料，可能认为问题出在提取方法和温度条件的影响，始终没有意识到北京原料的质量问题。为此，1973年秋，523办公室的周克鼎陪同中药所张衍箴到云南省药物所了解大头黄花蒿素的研究情况^(1d)，1973年11月，523办公室的施凛荣陪同中药所蒙光容到山东省中医药所了解提取方法^(1e)，并将山东所的方法用于北京原料提取，还是得量很低，致使进一步的临床研究停顿了一年之久，1974年就没有进行任何临床验证。有人认为《迟到的报告》提到中药所遇到挫折是有意贬低中药所的工作，难道科研工作只有一帆风顺才是正常的吗？说这样话的人本身就没有经历过科研工作的艰辛。而有的人又容不得别人提到这些曾经的挫折，这都不是实事求是的科学态度。

继中药所青蒿素II临床8例之后，山东中医药研究所和寄生虫病研究所，于1974年5月和10月在山东巨野县进行“黄花蒿素”治疗26例间日疟（7例为简易制剂），证明“黄花蒿素”是一种近期疗效好的速效抗疟药^(1f)。

1974年9月云南省药物研究所又首次将其“黄蒿素片”成功地抢救了3例恶性疟患者，1例是6个月孕妇，胎死腹中，患者昏迷；1例是出生仅4天的新生儿；1例是年轻的脑型疟患者⁽⁴⁾。当时由于该所人力不足，委托在治疗疟疾方面经验丰富的广州中医学院李国桥小组，用他们的“黄蒿素”在云南耿马治疗18例患者，其中14例恶性疟（3例凶险型疟疾），4例间日疟。连同云南药物所的临床3例，用“黄蒿素”共治疗了17例恶性疟，得出青蒿素在治疗抗药性恶性疟上具有速效、高效和低毒特点的结论，这也正是全世界疟疾患者所期待的一代新抗疟药^(1f)。

中药研究所在黄花蒿抗疟有效部分和有效单体的研究上曾经领先于其他兄弟单位，但在抗疟有效单体的临床试验上只得到3例间日疟和1例恶性疟的阳性结果。 实际上，青蒿素的临床试验，经过山东省中医药研究所和寄生虫病研究所的19例间日疟，特别是云南省药物研究所和广州中医学院的17例恶性疟抢救成功，才最终完成了对青蒿素临床抗疟疗效特点的认定。这就是全国大协作使青蒿素的抗疟研究得以迅速取得成果的最好说明。

三、临床8例能否证明“青蒿素II”就是抗疟有效单体青蒿素的我见

笔者认为，在临床8例之前，人们对中药所的“醚中干”抗疟有效部分和有效单体“青蒿素II”（即“结晶II”）的研究结果是肯定的。而且当时国内参与青蒿抗疟研究的单位都认为，青蒿素是黄花蒿的唯一有效单体，因此，也认为各单位从黄花蒿中分离出的抗疟有效单体都是同一化合物。1974年2月28日，北京会议时，通过对北京中药所、山东省中医药研究所和云南省药物研究所分离到的有效单体的红外光谱的鉴定，认为“青蒿素II”、“黄花蒿素”和“黄蒿素”是同一化合物⁽⁴⁾。随着1974－1975年，人们对青蒿素临床疗效特点的加深认识后，开始认为无论从青蒿素的治疗恶性疟的高效、低毒和用药量上看，都对中药所的临床8例提出疑问，产生了“青蒿素II”是否即为后来所证实的抗疟成分青蒿素的问题。笔者认为，要确定“青蒿素II”是否即是后来大家公认的抗疟成分青蒿素，是要以动物抗疟试验、人疟临床试验、化学反应和结构鉴定来决定的，不是单纯靠临床结果来判断的。

首先，临床8例所用的“青蒿素II”，纯度存在问题，这是客观事实，但是“青蒿素II”能使鼠疟转阴，以及人疟临床治疗有治愈和有效病例（4/8）；其次，中药所分离到“青蒿素II”后，即先后在北京医学院药学系林启寿教授和中国医学科学院药物研究所梁晓天教授的指导下，在“青蒿素II”属于倍半萜内酯类化合物的推测和化学反应及化学结构方面也做了一定的研究^(3b)(5)，这些研究也成为和全国大协作进行青蒿素化学研究的一部分。因此笔者认为，不能仅仅因为“青蒿素II”临床8例出现的问题，而否定“青蒿素II”是大家后来公认的黄花蒿的抗疟有效成分青蒿素。

  四、中药所至1978年临床验证青蒿素制剂共337例

上面已经提到1974年中药所还没有注意到，不同产地的植物黄花蒿在有效成分含量上有很大差别，仍然用北京市售品为原料，只得到极少量的有效单体，因此当年没有任何临床试验报告。屠呦呦书中谓青蒿素“连续累积至1978年青蒿素鉴定会中药所共临床验证529例”⁽³⁾，除了“青蒿素II”临床8例是用北京黄花蒿为原料，用柱层析分离之外，由于得知四川酉阳的黄花蒿中青蒿素含量高，1975－1977年临床用的青蒿素就改用四川酉阳的黄花蒿为原料，其经过情况大致如下。

根据全国523办公室于1975年4月召开的成都会议的决定（笔者注：青蒿简易剂制和青蒿素提高疗效，降低复燃率方面的临床试验），中药所负责在湖北、河南和海南岛做临床试验。据知情者们提供的情况，中药所李泽琳、刘静明和徐天生和武钢卫生处、武汉冶金医专和湖北省医科院寄研所联系合作做临床，原计划和湖北建民药厂合作，用当地的黄花蒿提取青蒿素，但是湖北的黄花蒿也是含量低，提不到青蒿素，没有药上临床，这时听说昆明所用的是四川酉阳的黄花蒿，青蒿素含量高，就采购了四川酉阳的黄花蒿，由蒙光容用溶剂汽油提取成功后，交中药所药厂李荣升大量提取，提到青蒿素后，立即寄到湖北和海南岛，救了燃眉之急，时间是1975年8月下旬。同年，大约在10月底11月初，四川中药研究所带领北京中药所的两位技术人员，用四川酉阳的黄花蒿为原料，用稀醇法提取了600克（一说800克）青蒿素粗结晶，由中药所纯化后供临床用药。

1975-1977年青蒿素制剂临床连同1973年“青蒿素II”的8例共进行了295例，青蒿素制剂加中药复方42例，青蒿素制剂类临床累计共337例。屠呦呦书中所说的529例，实际上是将青蒿乙醚中性部分30例，青蒿简易制剂142例，以及氯喹对照20例都包括进去了⁽²⁾（请见下表）。

1972年至1977年中药所进行临床研究病例数的统计

 

参考文献

（1）     张剑方主编，《迟到的报告》，羊城晚报出版社，2006，a) p.53, b) p.23-24,c) p.18,d) p.22, e)p.20，f) p.25-32

（2）     中医研究院中药研究所，《青蒿抗疟研究（1971－1978）》，p.26-34

（3）     屠呦呦编著，《青蒿及青蒿素类药物》，化学工业出版社，2009，a) p.39－41, b) p.44

（4）     熊燕，青蒿素的故事，“春城晚报”2002年8月25日

（5）     中医研究院中药研究所，中药青蒿的抗疟研究，1975年11月，p.6

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