Fig. 该文所用模拟体系

SCC-DFTB是一种近似的电子结构计算方法，与AM1,PM3等半经验波函数方法相对应，DFTB是基于密度泛函的半经验方法。计算非常快，相对密度泛函DFT快2～3个数量级，在生物大分子模拟领域应用很有前景。不过，位于德国的SCC-DFTB的核心开发课题组在参数化上进展缓慢，所以，SCC-DFTB的尚未得到广泛应用。一个关键原因是，作为力场和QM/MM的替代方法，近似第一原理方法的准确性怎么样，业界尚存疑虑。已有报道发现此方法描述的质子、氢氧根离子的在液体水中溶剂化和传递系数都不太准确。实验上，水合质子的扩散系数比水分子的快约4.09倍，而SCC-DFTB的结果却是1.38！(相比而言，第一原理CPMD的结果为3.3，要好得多。)

2013年12月6日上线JCTC的这篇文章，标题“Benchmark Study of the SCC-DFTB Approach for a Biomolecular Proton Channel”，是Voth组对此方法准确性的一个Benchmark。它们对比的是DFTB/MM和DFT/MM模拟leucine serine通道(LS2)中的氢键结构(RDF of O-O)和扩散动力学(驰豫时间Relaxation time)。LS2是一个对质子具有高选择性的离子通道蛋白，允许质子以水合方式在其中传递。那么，通道的质子壳层水分子，紧邻水分子和普通水分子之间的距离是有特征的，分子动力学模拟可以通过O-O径向分布函数加以统计表征。通过径向分布函数，可以计算质子第一壳层水分子配位数，第一壳层距离等参数，通过峰高与峰宽能定性比较结构的序的大小。此外，氢键的平均驰豫时间表征了氢键在断开与形成之间驰豫的快慢， 可以通过氢键的时间相关函数获取。

该文将第一原理DFT/MM结果作为参照。其中DFT使用纯GGA(BLYP-D), 三级展开GGA(HCTH), 杂化泛函(B3LYP-D), D为色散校正。MM使用CHARMM力场。QM/MM方法上，通道内的水分子以及质子全部用QM描述，而蛋白部分用力场描述。蛋白的alpha碳原子用harmonic势函数固定在平衡位置。外围lipid用LJ虚原子替代以减少计算量并避免通道中的水分子外泄。

通过详细研究径向分布函数和氢键驰豫时间，该论文总结出了在模拟质子通道体系中SCC-DFTB的四大“偏差”：

(1) 通道中的水分子之间结构比较无序 (less ordered water structure)

(2) 过配位的质子 (over-coordinated excess roton)：即质子与壳层水结合过于紧密

(3) 在质子附近的氢键作用太弱，即质子第一近邻水分子与更外层水分子之间几乎没有形成明显的氢键

(4) 与DFT/MM不同的质子传递行为 (altered PT dynamics)，

此文的一个亮点是，作为对离子通道的对照，作者还模拟了另外一个通道体系，碳纳米管中水分子的结构。其结果与在LS2通道中的结果类似，都是低序的水结构，更少的氢键。氢键的驰豫时间上，SCC-DFTB/MM也远小于DFT/MM。

这篇论文展现了SCC-DFTB描述最基本的水分子和氢键作用方面的定量的偏差。但是，最为一个近似理论，在计算效率高2～3个数量级的同时要求保持定量的准确性是不现实的。因此，在SCC-DFTB的验证方面，应该更加着眼于定性准确性的评估。实际上，在我所看到的关于DFTB的验证的报道中，定性错误的例子几乎不存在。

Ref: R. Liang, J. M. Swanson, G. A. Voth, JCTC, 2013. dx.doi.org/10.1021/ct400832r