|||
常言道“生命在于运动”。但也有人反唇相讥:“生命是一盏灯,消耗快则消亡快”,“长寿之妙在于静”。关于运动与衰老的关系,看看运动疲劳及代谢的研究前沿,或许能给大家一些启发。这里将陆续介绍《实用老年医学》2010首期上刊出的一些关于“运动疲劳与衰老生化”的专论,属于我们衰老机理系列研究之延伸(其中有些作者是从本研究室
21世纪以来,生命科学研究发展迅猛,衰老机理解密了,如何抗衰老已成为我们的重要研究方向——我们终于与探索长寿之道的秦皇汉武走到了一起……
运动对羰基应激的调节及其延缓衰老的作用机制
沈志祥
上海体育学院运动科学学院,上海,200438
20世纪,随着生物技术、分子生物学和近代医学的发展,人类对于衰老的认识从整体动物水平推进到了细胞水平和分子水平。进入21世纪,人类面临人口老龄化的严峻挑战,人们对生命质量和健康水平要求日益提高,因此,衰老与抗衰老的研究面临机遇与挑战。
衰老是一个复杂的生理过程,其中包含着一系列物质代谢、信息传递及能量转换等变化,它是基因表达调控与代谢调控相互协同、相互制约与相互影响的结果,也是机体自然选择和长期环境适应的产物。衰老主要由遗传和环境两方面因素决定,在环境因素中,目前,已知的人类可控的环境条件主要包括营养(又称限食因素)和运动两个方面,其中,尤以运动的影响最为引人关注。本文结合有关文献,对运动中羰基应激的发生与调节机制及其对衰老进程影响的可能机制予以探讨。
1 羰基应激与衰老及老年性疾病
1.1 羰基应激与去羰基应激
羰基应激是指体内活性羰基化合物(Reactive Carbonyl Compounds, RCO)大量增生的状态。羰基应激包括氧化应激和非酶糖基化两大生物化学反应,前者需要氧的参与,后者无需氧的参与。两类反应的共性特征是羰-氨反应,彼此相互影响,关系密切,共同构成了一个与能量代谢相关的氧化-还原调节体系。上世纪90年代,
研究显示,氧化应激与非酶糖基化彼此影响、相互促进。氧化应激引起蛋白质广泛发生非酶糖基化反应,生成的晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products, AGEs),AGEs又通过AGEs受体(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)引起活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,进一步加剧氧化应激。Wautier MP等[1]报道,AGEs与RAGE结合可能触发生成ROS,并进一步引起基因表达的改变。其中,高糖状态是产生羰基应激的重要条件之一。
作为生物大分子(如:脂类、糖类、氨基酸和蛋白质)的生化副反应产物的RCO,包括与氧化应激相关的不饱和醛酮,如丙二醛(MDA)等,也包括由糖类降解而产生的晚期糖基化终产物等。RCO极易与蛋白质发生羰-氨反应,使蛋白质发生分子内或分子间的交联而影响其正常的结构和功能,过度的羰-氨反应是造成生物损伤的因素。
与此同时,机体也存在清除RCO并减轻其损害的羰基应激防御系统,即去羰基应激体系。主要包括:氧化防御系统和羰基应激防御系统。前者与氧化应激相调节,如体内的SOD、GPX、CAT等抗氧化酶系;后者包括:①肝脏、肾脏等RCO清除器官的作用;②单核巨噬细胞系统;③羰基应激抑制剂等。肝脏因富含羰基脱氢酶,能有效将RCO降解成酸,而成为机体最主要的RCO清除器官。非酶糖基化修饰蛋白,如AGEs,则主要通过单核巨噬细胞的吞噬作用,降解为可溶性的低分子糖基化终产物(Low Molecular Weight-AGEs, LMW-AGEs),再经肾脏排出。Rojas研究表明LMW-AGEs水平与肾脏功能密切相关[2] 。Terman的研究表明,褪黑素(melatonin,MT)作为体内一种高效的氧自由基及羰基清除物,不仅能抑制脂质过氧化反应,增加其它抗氧化酶的活性及其基因的表达,而且能在生化条件下直接清除MDA为代表的活性羰基化合物[3]。氨基胍作为羰基应激抑制剂,可与RCO反应,通过“俘获”RCO来阻碍AGEs的生成。
1.2 羰基应激失衡与衰老及老年性疾病
通常,机体的羰基应激与去羰基应激水平处于相对的平衡状态,这是保持机体生理功能的基础。
近年来对许多老年性疾病[4-7],如2型糖尿病、骨质疏松症、肾功能衰竭、老年免疫功能失调等的研究表明,这些疾病的发病率,随着年龄的增加而增加,并发症也随增龄而增多或加重,而死亡率也呈现相同的变化规律。这些老年性疾病与衰老个体呈现许多共同的病理生理表现,以过度羰基应激表现最具共性,羰基应激与去羰基应激失衡已成为诠释生物个体的衰老规律,以及阐述老年性疾病形成和发展的重要的分子生物学机制。
衰老和老年性疾病彼此相互影响,又可互为因果。共同的生理的或病理性改变,无疑将削弱组织器官的功能水平,加速机体衰老进程,并促进老年性疾病及其并发症的形成与发展。
2 运动中羰基应激的发生与调节
运动对机体羰基应激与去羰基应激体系的作用具有两面性。一方面,运动中过度的羰基应激可以导致运动性疲劳与组织损伤;另一方面,机体对适宜运动刺激的生理适应过程,表现为羰基应激防御系统功能的增强,从而发挥健康促进与延缓衰老的作用。
2.1 运动与氧化应激
有关运动对氧化应激与抗氧化系统作用方面的研究较多,也较为成熟。研究表明:自由基是导致机体衰老的主要“微损伤”因子,衰老过程伴随自由基累积和活性氧代谢的失调,而人体衰老与抗衰老的本质更直接的依赖氧化防御系统的功能水平。由于运动过程中始终伴随着自由基的生成,因此运动对衰老进程的影响主要依赖于抗氧化酶系的功能变化。长时间的剧烈运动或力竭性运动使得机体自由基的生成增多,抗氧化能力下降;而中、小强度的有氧运动则使SOD活性等抗氧化酶活性升高,以及SOD与MDA比值升高,提高了机体的抗氧化能力。长期有氧训练通过抗氧化酶的适应性改变,使得机体抗氧化能力增强,这不仅促进了自由基的消除,减轻了自由基的损伤与危害,而且还抑制了增龄引起的抗氧化能力的降低,有利于体内氧化与抗氧化系统的平衡,并对机体产生有益的影响。这是适宜的有氧运动延缓衰老的机制之一。
2.2 运动与非酶糖基化
近年来,人们对衰老与老年性疾病伴随的非酶糖基化途径产生的羰基应激及其防御系统功能的研究日益关注。
依据传统的糖基化衰老学说,蛋白质、脂质或核酸等生物大分子在没有酶参与的条件下,自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应生成一类稳定的共价加成物,即晚期糖基化终产物;AGEs的累积,导致蛋白质和核酸的结构和功能的变化,进而引起细胞、组织和器官的形态和功能的改变,加速了机体的衰老进程。传统理论认为,AGEs一经形成将无法消除而不断积累,这是导致衰老和相关疾病的形成与发展的病理生理基础。AGEs的不可逆理论与AGEs的致病机制、致病作用和致病后果可能并非一致。同样衰老个体或老年性疾病患者,AGEs亦或无减,但病情和功能改善如何诠释?不同运动条件下血浆AGEs水平的变化特征,也无法依据AGEs不可逆理论加以解释。主要原因还是我们对AGEs清除机制的认识有待提高与完善。
运动对AGEs形成与清除有何影响,调节机制如何,尚不清楚。但一些相关的研究结果则为我们认识和揭示其客观规律提供实验依据。Bloomer等[8]对成年男女受试者有氧运动的研究结果显示,采用70%最大摄氧量运动强度运动的男女受试者,其运动前、运动即刻、30分钟、60分钟和120分钟血浆蛋白羰基水平无性别差异,运动中血浆蛋白羰基水平上升,运动后呈下降趋势,1小时后恢复运动前水平。Manfred等[9]分别选择70%、75%和80%