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ERHM | 表观遗传学在人类健康与疾病中的扩展作用

已有 922 次阅读 2024-11-5 09:42 |系统分类:科研笔记

本文“Expanding Role of Epigenetics in Human Health and Disease”在期刊Exploratory Research and Hypothesis in Medicine上发表。

投稿：2023年9月18日；修回：2023年10月7日；接受：2023年11月30日；上线：2024年1月11日

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研究背景和意义

Conrad H. Waddington在1940年代早期对于表观遗传学的定义指出，这个术语最初的定义包括影响基因型如何表达至特定表型的所有分子途径，表观遗传学在基因型和表型之间充当了界面。目前普遍接受的表观遗传学定义“深入研究有关遗传活动的可遗传变化，这些变化发生在有丝分裂和/或减数分裂期间，但在不改变DNA序列的情况下进行”。例如，一系列进行性的表观遗传变化确保了一个健康个体的发育。证据显示，哺乳动物在生殖细胞形成和胚胎早期阶段发生关键的表观重编程事件，进一步加强了这一观点。

简单来说，表观遗传学研究环境因素（如饮食、特定营养物质、贫困、紫外线辐射等）如何影响个体基因功能。与具有持久不变影响健康和疾病发生的遗传变化相反，表观遗传修饰可以改变而不改变DNA序列，但可以影响我们的身体如何解读DNA序列。

尽管一个有机体中的每个细胞基本上拥有相同的DNA，但在细胞类型及其功能方面存在明显的差异。这些基因表达的变化主要由定性和定量变化引起，这些变化由表观遗传控制的包括转录因子（TFs）在内的顺式和反式作用因子介导，这些因子影响细胞分化和发育。

普遍认为，如DNA甲基化和染色质修饰（包括不同的RNA介导过程，如非编码RNAs）等表观遗传机制主要影响基因的表达，特别是转录以及转录后、翻译后和/或翻译后水平的表达。这些过程由表观遗传学调节，导致细胞特异性基因表达模式，并影响有机体的整体发育。

本文主要总结了关于表观遗传学功能的当前理解水平，包括在胚胎发育和成年期的关键方面，特别强调了解调节许多人类疾病发病的多样表观遗传机制，并介绍了用于研究人类表观基因组的尖端技术工具。最后，本文讨论了表观遗传治疗的现状，可能用于治疗一系列人类疾病。

研究背景和意义

表观遗传学的历史：

表1为表观遗传学发展历程中的重要事件时间表。

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表1. 表观遗传学历史上的重要事件时间线

表观遗传学控制基因表达的基本知识：

多年来，通过表观遗传手段对基因表达的控制已被认为是许多疾病发病机制中的

学是如何调控基因表达的。

1)DNA甲基化

2)DNA甲基化影响DNA修复过程

3)DNA甲基化调控基因转录，控制健康和疾病

4)DNA甲基转移酶在基因DNA甲基化中的关键作用

5)染色质修饰

6)多种类型的蛋白质翻译后修饰（PTMs）调控基因表达

7)依赖能量的染色质重塑复合物通过改变染色质的功能来调控基因表达

8)非编码RNA（ncRNA）在调控人类健康和疾病中发挥了重要作用

9)微小RNA（miRNA）通过与DNA甲基化和组蛋白修饰过程的相互作用，调控染色质活性

10)长链非编码RNA（lncRNA）通过多种机制调控染色质的结构和功能

11)信号lncRNA （signal lncRNA）

12)欺骗性长链非编码RNA（decoy lncRNA）

13)指导性长链非编码RNA（guide lncRNA）

14)支架长链非编码RNA（scaffold lncRNA）

15)增强子长链非编码RNA（enhancer lncRNA）

16)海绵长链非编码RNA（sponge lncRNA）

17)环状RNA（circular RNA，circRNA）

胚胎发育和成年期中表观遗传学的重要性：

尽管长期以来人们普遍认为一个人的表型主要由其父母的遗传密码决定，但越来越多的人开始接受这样一个观点：由遗传密码决定的表型还可以通过在发育过程中产生的多种表观基因组进一步调节，而这些表观基因组是由于胚胎发生初期建立的表观遗传可塑性而产生的。胚胎、胎儿和新生儿在子宫内环境中随时间发展，其早期的表观遗传设置在整个发育过程中容易受到影响，从而影响后代的长期健康以及他们对各种疾病的易感性。

实际上，影响生殖细胞发育的表观遗传设置的环境因素可能导致这些修饰中的一些通过几代人传递。这些因素共同解释了健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）。作者通过具体讨论以下几个方面来系统综述胚胎发育和成年期中表观遗传学的重要性。

1)表观遗传过程指导胚胎发育的重要性

2)胚胎发育前期表观遗传变化的影响

3)胚胎着床依赖于子宫内膜的表观遗传调控

4)成人发育与表观遗传过程密切相关

分析染色质DNA甲基化模式的方法包括多种技术和策略：

DNA甲基化涉及通过化学手段将甲基基团添加到特定的碱基对上。基于亚硫酸盐的转化、亲和富集以及基于限制酶的方法可以用来评估整个基因组的DNA甲基化状态。整个基因组亚硫酸盐测序这个术语用于描述经过亚硫酸盐处理后对整个DNA样本进行测序的过程。

相比之下，减少性基因组亚硫酸盐测序利用限制酶、亚硫酸盐转化和大小选择来丰富1%至5%的基因组区域，这些区域具有丰富的CpG密度。使用特殊的亚硫酸盐垫锁探针或杂交捕获探针（例如Illumina公司的TruSeq Methyl Capture EPIC）富集基因组感兴趣的区域进行靶向测序，这是一种更为灵活但也更昂贵的方法。

此外，Pacific Biosciences公司开发了长读长测序平台，可以在测序过程中直接检测DNA碱基修饰如胞嘧啶。纳米孔测序是另一种创新的测序方法，具有区分甲基化和未甲基化胞嘧啶的能力。另一方面，亲和富集使用针对甲基胞嘧啶的结合蛋白或针对5 mC的抗体进行富集，然后通过测序来替代亚硫酸盐转化来转化DNA甲基化状态。作者通过具体讨论以下几个方面来系统综述分析染色质DNA甲基化模式的方法。

1)染色质免疫沉淀（ChIP）方法用于检测DNA与蛋白质的相互作用

2)染色质结构模式的分析方法

3)染色质构象捕获方法用于研究远距离基因组序列的相互作用

4)多组学分析用于研究表观遗传变化的方法

表观遗传途径控制人类疾病的发生：

最近，表观遗传在人类疾病中的作用日益增加，来自世界各地的学者们对这一研究领域越来越感兴趣。异常的表观遗传变化与多种疾病有关，例如肿瘤发生、神经问题、2型糖尿病、心血管疾病、传染病等。

表观遗传治疗在治疗人类疾病方面的现状：

通常，表观遗传药物或称为“表观药物”是用于治疗在疾病状态下异常的DNA和组蛋白修饰的药物。表观药物通常分为以下五类：DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。许多不同类型的这些抑制剂已经在其他地方进行了综述。尽管大多数这些抑制剂在单独使用时已显示出有效性，但组蛋白修饰和DNA甲基化抑制剂之间存在强大的互补作用，预计这将显著增强其潜在疗效。

表观基因组编辑技术的发展：

随着多年来表观遗传学研究的进展，现在可以利用表观基因组编辑来治疗各种疾病。用于改变基因组的技术，如聚集调控间隔短回文重复（CRISPR）相关蛋白（Cas）（CRISPR-Cas）、转录激活物样效应子（TALE）核酸酶、锌指核酸酶等，正在迅速发展，并且可能被改编用于改变表观基因组。

早期的研究使用了锌指和TALE结构域，最初用于开发能够具有选择性地编辑表观基因组目标序列的酶。它们可以结合寻找所需序列的DNA结合域与含有一组酶的EpiEffector分子，这些酶以表观遗传方式改变DNA和组蛋白，但不附着于特定的DNA序列。除了TALE和锌指系统外，使用失活的Cas蛋白开发的CRISPR系统仍具有程序化的DNA结合能力，虽然失活Cas蛋白失去了裂解DNA的内切酶活性。尽管这项技术仍处于早期阶段，但已经在许多实验中展示了其潜力。

表观遗传学的挑战和未来方向：

尽管理解表观遗传机制在健康和疾病中的作用对于开发新的治疗方法至关重要，但在引发针对性的表观遗传修饰以将表观遗传景观从疾病状态恢复到正常生理状态方面存在许多困难。因此，针对表观遗传修饰的药物合成可能会受到这些问题的严重限制，这些问题必须解决。在进行表观基因组编辑治疗时，必须考虑许多重要因素，包括由表观基因组编辑治疗引发的不良基因组突变，特别是CRISPR/dead Cas介导的表观基因组编辑。

此外，深入理解细胞核结构及其在未分化和分化细胞状态、不同细胞类型和给药途径中的变化是至关重要的。为了提高治疗的选择性并降低毒性，研究人员目前正在探索先进的药物递送技术，如纳米粒子和靶向方法。

结论展望

表观遗传学的发展导致了多种技术的诞生，这些技术提高了我们对表观遗传调控生物功能的理解。这些进展包括更精确地解释表观基因组图谱中的大量数据。因此，针对异常的DNA甲基化、组蛋白乙酰化或其他表观遗传过程的药物可能有效治疗各种疾病。通过降低表观遗传药物的毒性，表观基因组编辑也可以帮助改善治疗方法。将表观药物与免疫疗法或传统化疗等其他治疗方法结合，可以提高癌症治疗的有效性。

引用本文：

Chakrabarti SK, Chattopadhyay D. Expanding Role of Epigenetics in Human Health and Disease.

Explor Res Hypothesis Med. 2024;9(3):221-235. doi: 10.14218/ERHM.2023.00086.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2472-0712/ERHM-2023-00086

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通讯作者：

Swarup K. Chakrabarti

印度HP Ghosh研究中心

Exploratory Research and Hypothesis in Medicine简介

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Exploratory Research and Hypothesisin Medicine (ERHM, eISSN: 2472-0712)是华誉出版社（Xia & He Publishing Inc.）旗下医学研究期刊，于2016年3月正式创刊，主要收录新的医学研究发现，或由前沿研究所支持的探索性研究论文和综述。

期刊主题

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