本文“Role of Mitochondria in the Chronification of Inflammation: Focus on Dysfunctional Mitophagy and Mitochondrial DNA Mutations”在期刊Gene Expression上发表。

投稿：2023年6月27日；修回：2023年8月25日；接受：2023年10月15日；上线：2023年11月30日

研究背景和目的

炎症是一种重要的免疫反应，它帮助身体对抗感染和治愈伤口。然而，在某些情况下，炎症可能变得慢性化，导致持续的组织损伤和多种疾病的发展。线粒体不仅在细胞代谢、能量产生和信号传递中发挥着基本功能，也在炎症慢性化过程中发挥重要作用，其中线粒体自噬功能异常和线粒体DNA（mtDNA）的突变，被认为是关键因素。

线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，它移除受损或功能异常的线粒体以维持细胞的稳态；然而，当线粒体自噬受损时，功能异常的线粒体的积累导致活性氧（ROS）和促炎分子的释放。mtDNA突变可以破坏线粒体功能并妨碍细胞能量的生产，并进一步激活先天免疫系统并触发炎症反应。越来越多的证据表明，由mtDNA突变导致的线粒体自噬缺陷，在很大程度上促进了慢性炎症性疾病的发生和进展，包括神经退行性、心血管、代谢和自身免免疫等疾病。

本文总结线粒体在炎症慢性化中的研究结果，特别关注线粒体自噬受损和线粒体DNA突变，旨在揭示慢性炎症发展中的潜在机制及潜在的治疗方法和策略。

主题概括

线粒体与慢性炎症

线粒体功能障碍可通过多种途径促进慢性炎症，包括：1）氧化应激：线粒体在呼吸过程中产生ROS并导致氧化应激，进而损伤蛋白质、脂质和DNA；2）免疫调节失衡：氧化应激可通过激活免疫细胞和促进促炎细胞因子的释放来引发炎症；3）代谢改变：线粒体功能障碍可损害细胞能量的产生，导致影响免疫细胞功能的代谢并促进慢性炎症。

在慢性炎症的缺氧条件下，由FUNDC1、PARKIN、BNIP3和NIX调节的线粒体自噬增加，并导致PGC1α和Nrf1/2介导的线粒体生物合成减少，以维持心肌细胞活动的线粒体稳态。慢性炎症相关心肌病中，线粒体的稳态调节机制如图1所示。

图1. 慢性炎症相关心肌病发病过程中线粒体的自噬调节

线粒体功能障碍与炎症反应     

当线粒体自噬过程受损时，可导致功能异常的线粒体积累；这些线粒体释放的mtDNA和线粒体活性氧（mtROS）能够激活细胞内的信号通路，促进炎症细胞因子（如IL1β、IL6和肿瘤坏死因子α）的产生，从而促进慢性炎症的发展。通过促进线粒体自噬可以减少炎症并预防炎症性疾病的发展。例如，在动脉粥样硬化小鼠模型中，通过增强线粒体自噬可减少动脉壁中炎症细胞的浸润，并预防动脉粥样硬化的发展。

相反，线粒体自噬失败可导致损伤蛋白和脂质的积累，并进一步激活NLRP3炎症小体，促进促炎细胞因子的产生和炎症性疾病的发展。图2显示了线粒体自噬缺陷与慢性炎症发展的联系。

图2. 线粒体功能障碍介导慢性炎症的发生

线粒体基因突变与自噬障碍

线粒体拥有自己的独立基因组，即mtDNA，编码了参与氧化磷酸化过程的必需蛋白。mtDNA由于接近ROS的产生地点且缺乏保护性的组蛋白，因此也更容易发生突变和损伤。mtDNA突变导致呼吸链复合体缺陷，从而增加ROS的生成，并可通过改变氧化磷酸化机制导致线粒体功能障碍。

mtDNA突变在固有免疫反应和慢性炎症进展中扮演重要角色。mtDNA突变导致的线粒体自噬受损可促进包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病在内的慢性疾病进展。mtDNA突变导致的线粒体自噬受损与动脉粥样硬化进展的关系及机制如图3所示。

图3. mtDNA突变导致的线粒体自噬缺陷促进动脉粥样硬化发生的可能机制

总结和展望

线粒体除在能量产生、代谢和细胞信号传递等细胞过程中发挥关键作用外，还参与炎症调节。特别是由mtDNA突变引起的线粒体自噬缺陷已被发现与免疫反应的破坏有关。线粒体自噬的功能异常可引起细胞内损伤线粒体的积累，导致ROS的产生和促炎分子的释放。这些分子可以引起并维持长时间的炎症反应刺激，导致炎症的慢性化。

未来使用炎症相关疾病患者的人体组织样本进行转化实验，将有助于进一步确定线粒体自噬与炎症之间的关联；而理解这些过程及相关机制可能为开发治疗策略提供新的见解。

引用本文：

Orekhov AN, Summerhill VI, Khotina VA, Popov MA, Uzokov JK, Sukhorukov VN. Role of Mitochondria in the Chronification of Inflammation: Focus on Dysfunctional Mitophagy and Mitochondrial DNA Mutations. Gene Expr. 2023;22(4):329-344. doi: 10.14218/GE.2023.00061.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/1555-3884/GE-2023-00061

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通讯&第一作者：

Alexander N. Orekhov

• 毕业于俄罗斯莫斯科国立大学生物系

• 教授，博士，俄罗斯莫斯科动脉粥样硬化研究所所长和俄罗斯外科科学中心首席研究员

• 13部专著、118个章节和约1,500篇同行评议科学期刊论文的作者或合著者、18项专利的作者

• 获得了18项俄罗斯和国际科学奖项

• 曾参与并担任20份国际科学期刊的主编、编委会成员和客座编辑

• 11个国际会议计划和组织委员会的成员科学协会的成员，包括美国心脏协会、欧洲动脉粥样硬化学会、世界线粒体学会、亚太动脉粥样硬化和血管疾病学会、国际血管学会等

Gene Expression简介

Gene Expression (GE) 杂志于1991年创刊，自2022年8月开始，正式由华誉出版社 (Xia & He Publishing Inc., XHP) 出版。期刊为快速发展的生物科学领域传播新的研究成果提供了平台，所涵盖的研究主题主要包括细胞生物学、分子生物学、基因、遗传学、人类疾病的细胞和分子机制等。

GE采用ScholarOne作为投审稿系统，以确保稿件的审稿质量。同时启用新的PDF稿件排版格式，提升读者的阅读体验。

• CiteScore 2023: 3.8

主编介绍

王华教授

安徽医科大学肝病研究所

中国，合肥

Prof. Amancio Carnero

Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), Universidad de Sevilla

Seville, Spain

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