本文“Fibrates and Fibrate-induced Liver Injury in Primary Biliary Cholangitis”在期刊Gene Expression上发表。

投稿：2023年3月29日；修回：2023年6月25日；接受：2023年11月8日；上线：2023年12月25日

研究背景和目的

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及胆管细胞的、胆汁淤积性自身免疫性疾病。该病呈慢性进展性，最终可导致肝硬化、肝衰竭，对于晚期患者而言，肝移植是唯一治疗方法。因此，如何在疾病早期延缓疾病进展，成为临床关注的重点。

本文对当前获得FDA许可的PBC治疗药物进行了综述，并进一步讨论了贝特类药物的疗效、安全性及其导致的罕见肝损伤病例。

主题概括

当前PBC主要治疗药物——熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA)

熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC治疗的一线药物，能够从组织学水平延缓疾病进展，延长患者无肝移植生存率，且不良反应较少，患者耐受性好，临床应用广泛。但大约40%的患者在使用UDCA单药治疗情况下无法达到完全的生物学应答，临床获益明显减少。对于这类患者，奥贝胆酸是目前主要的辅助用药，能使约50% UDCA单药治疗反应不完全的患者达到完全生物学应答。

然而，奥贝胆酸主要的缺点在于：① 68%-70%用药剂量为10mg/d的患者会出现瘙痒症状加重；② 失代偿期肝硬化患者，用药后可能出现药物相关的临床疾病进展甚至死亡；③ 费用高昂。

贝特类药物可有效改善PBC患者的生化指标及症状     

既往，贝特类药物主要因其降脂疗效而广为人知。近年来，一些临床研究提示其在PBC治疗中具有较大的潜力，可能的作用机制是通过激活PPARs受体及其下游通路，调控胆汁酸代谢相关基因表达，促进胆汁酸排泄和解毒、减少胆汁酸合成，最终达到抗胆汁淤积和抗炎作用。

当前，评估PBC治疗效果的诸多生物学指标中，碱性磷酸酶（ALP）和胆红素的预后预测价值很高。多项临床研究和Meta分析显示，相较于使用UDCA单药治疗，使用苯扎贝特/非诺贝特作为辅助用药，能够更加显著改善ALP和胆红素水平。

瘙痒是PBC最常见的症状之一，可见于疾病任一时期。2021年发表的一项随机、安慰剂对照FITCH试验结果显示，相较于对照组（10%），使用苯扎贝特的试验组中，45%的患者瘙痒症状显著改善。 

贝特类药物在PBC中的作用机制假设：PBC 原发性胆汁性胆管炎，PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体，RXR 维甲类受体。贝特类药物主要通过激活PPARs受体及其下游通路，调控胆汁酸代谢相关基因表达，促进胆汁酸排泄和解毒、减少胆汁酸合成，最终达到抗胆汁淤积和抗炎作用。

贝特类药物主要不良反应及其所致的肝损伤

大多数研究显示贝特类药物的耐受性较好，安全性较好。最常见不良反应为胃肠道不适（6.7%），其他不良反应包括皮疹、肌痛、头痛，较为罕见的不良反应包括胆结石、胰腺炎、静脉血栓形成、肺栓塞，最为严重的不良反应包括肾功能衰竭、肌病和肝损伤。

3%-7%的患者在使用贝特类药物后可出现转氨酶升高，升高程度小于3倍正常值上限，且多为无症状，不会影响肝脏功能。严重的肝损伤多见于个案报道，及其罕见，且大多数情况下，一旦停药就可逆转，不会造成长期慢性影响。临床上，推荐对用药患者进行肝功能监测，如果转氨酶升高超过3倍正常值上限则应当终止治疗。总体而言，美国和西班牙的相关研究显示，贝特类药物所致的肝损伤占全部药物性肝损伤的1%以下。

总结和展望

非诺贝特、苯扎贝特等贝特类药物联合UDCA能够明显改善PBC患者的生化指标和症状，且价格低廉、应用广泛、总体比较安全，是目前最具有前景的PBC治疗新药。一般情况下，用药期间对肝功能进行监测足以及时发现可能的肝损伤并且预防进一步的损害。

虽然目前FDA尚未许可贝特类药物用于PBC等胆汁淤积性疾病的治疗，但研究者认为，目前尚无证据证明，和没有胆汁淤积性疾病的患者相比，罹患胆汁淤积性疾病如PBC的患者使用贝特类药物可能导致更加严重的不良反应。

在目前尚缺少PBC的治愈性药物且可选择的治疗手段相当有限的情况下，未来的研究应当进一步探究贝特类药物如何改变PBC疾病进程的相关机制，以及如何最大程度提高其安全性和治疗有效性。

引用本文：

Vanasco A, vanSonnenberg E. Fibrates and Fibrate-induced Liver Injury in Primary Biliary Cholangitis. Gene Expr. 2023;22(4):321-328. doi: 10.14218/GE.2023.00015.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/1555-3884/GE-2023-00015

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通讯作者：

Alessandra Vanasco

• 美国亚利桑那大学医学院放射学、内科学教授

• 主要专业领域是介入放射学、射频消融等，发表SCI论文 200余篇

第一作者：

Eric vanSonnenberg

• 美国亚利桑那大学医学院学生，发表SCI论文1篇

Gene Expression简介

Gene Expression (GE) 杂志于1991年创刊，自2022年8月开始，正式由华誉出版社 (Xia & He Publishing Inc., XHP) 出版。期刊为快速发展的生物科学领域传播新的研究成果提供了平台，所涵盖的研究主题主要包括细胞生物学、分子生物学、基因、遗传学、人类疾病的细胞和分子机制等。

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• CiteScore 2023: 3.8

主编介绍

王华教授

安徽医科大学肝病研究所

中国，合肥

Prof. Amancio Carnero

Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), Universidad de Sevilla

Seville, Spain

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