本文“TIMP-1 Promotes Expression of MCP-1 and Macrophage Migration by Inducing Fli-1 in Experimental Liver Fibrosis”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2023年12月14日；修回：2024年5月8日；接受：2024年5月11日；上线：2024年6月11日

研究背景和目的

肝纤维化是一种由多种因素（如病毒性肝炎、酒精滥用和代谢综合征）引起的慢性肝病，其特征是肝脏内细胞外基质（ECM）过度生成。基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1在抑制ECM降解、阻止肝星状细胞（HSCs）凋亡和促进肝纤维化过程中起关键作用。前期研究发现，TIMP-1在肝纤维化过程中可能对巨噬细胞募集产生影响，但具体机制尚不清楚。

本研究通过在体外建立敲低TIMP-1的细胞，在体内用带有TIMP-1基因特异性siRNA的重组腺相关病毒（rAAV/siRNA-TIMP-1）感染CCl4诱导的肝纤维化的小鼠及大鼠，探究了TIMP-1在肝纤维化过程中对巨噬细胞募集的作用及其潜在机制。

图：TIMP-1在肝纤维化过程中对巨噬细胞募集的影响及潜在的调控机制

主题概括

本研究利用CCl4构建小鼠及大鼠肝纤维化模型，并通过rAAV/siRNA-TIMP-1尾静脉注射抑制肝脏中TIMP-1的表达。研究发现，沉默TIMP-1后减轻了肝纤维化和巨噬细胞的募集。在体外，抑制HSCs中TIMP-1的表达后，同样发现其可以抑制巨噬细胞的迁移及单核细胞趋化蛋白(MCP)-1的表达。

有报道表明，转录因子Fli-1直接调节趋化因子MCP-1的表达。我们利用瞬时转染实验证实了Fli-1在HSCs中对MCP-1表达的调节作用。进一步研究发现siRNA-TIMP-1处理后HSCs中Fli-1的表达显著降低。这表明Fli-1是TIMP-1的下游调节因子，能够调控MCP-1的表达。

此外，我们观察到在HSCs中下调TIMP-1后，miRNA-145的表达增加。通过转染miRNA-145拟似物或者抑制剂，导致了Fli-1和MCP-1的表达降低或者增加。双荧光素酶报告试验揭示了miRNA-145对Fli-1的直接调控作用：Fli-1在其3 ' -UTR中含有miRNA-145的两个结合位点。

同时，我们发现降低TIMP-1后，细胞外囊泡中miRNA-145表达增加，这表明HSCs可能将高表达miRNA-145的细胞外囊泡传递给周围的HSCs或巨噬细胞，从而影响巨噬细胞的募集。

总结和展望

本研究揭示了TIMP-1通过miRNA-145触发Fli-1的表达，进而提高MCP-1水平并增强巨噬细胞募集，从而加剧肝纤维化的机制。这一发现为缓解巨噬细胞驱动的纤维形成提供了潜在的治疗干预靶点。富含miRNA -145的细胞外囊泡在介导细胞间通讯中的作用为治疗肝纤维化提供了新的途径。

引用本文：

Huang X, Wang X, Wang Y, Shen S, Chen W, Liu T, et al. TIMP-1 Promotes Expression of MCP-1 and Macrophage Migration by Inducing Fli-1 in Experimental Liver Fibrosis. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(7):634-645. doi: 10.14218/JCTH.2023.00514.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00514

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通讯作者

丛敏

• 研究员，教授，博士生导师

• 入选北京市优秀人才计划及北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干培养计划

• 中华医学会肝病学分会第六届委员会青年委员会委员，北京医学会肝病学分会第二届青年委员会委员，北京医学会肝病学分会第四届委员会肝病生物免疫治疗学组委员

• 长期从事肝纤维化发病机制的基础研究，在国内外期刊上发表论文50余篇

• 先后主持国家自然科学基金青年基金项目、面上基金项目，北京市自然科学基金及王宝恩肝纤维化研究基金等基金项目

Journal of Clinical and Translational Hepatology简介

Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。

• Impact Factor 2023: 3.1

• CiteScore 2023: 6.4

期刊主题

JCTH于2013年9月正式创刊，主要收录肝病领域临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。JCTH收录主题包括但不限于：

• 临床和基础肝病学新发现

• 肝病机制

• 肝病研究与治疗新技术

• 肝病的流行病学/环境因素

• 免疫系统功能在肝病中的作用

• 急性和慢性肝炎

• 肝硬化

• 遗传性和代谢性肝病及其并发症

• 肝胆疾病

• 肝癌

• 药物代谢

• 腹膜结核（伴门脉高压）

主编介绍

任红教授

重庆医科大学附属第二医院，病毒性肝炎研究所

中国，重庆

Prof. George Y. Wu

Department of Medicine, Division of Gastroenterology–Hepatology, University of Connecticut Health Center Farmington

USA

Prof. Harry Hua-Xiang Xia

广东药科大学第一附属医院，消化内科

中国，广州

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