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JERP｜器官芯片提供对疾病分子机制的深入理解，并促进新治疗策略的设计：一项简要综述

已有 343 次阅读 2024-9-6 15:55 |系统分类:论文交流

本文“Organs-on-chips Provide Insights into Molecular Mechanisms of Disease and Facilitate the Design of Newer Treatment Strategies: A Concise Review”在期刊Journal of Exploratory Research in Pharmacology上发表。

投稿：2023年7月18日；修回：2023年10月3日；接受：2023年12月21日；上线：2024年3月18日

研究背景和意义

动物实验的替代方案备受追捧，因为临床前研究不仅昂贵耗时，而且在大多数情况下存在伦理问题。此外，由于缺乏可靠和预测性的临床前模型，实验药物在临床设置中的异常高失败率进一步增加了研究人员的困难。

在实验室环境中培养的器官芯片（OoC）技术的开发是体外人类微生理系统研究的一个重大突破，能够模拟器官甚至生物体水平的功能。OoC是一种仿生系统，能够模拟生物组织和器官的生理微环境（图1）。该技术结合了细胞生物学和工程学，创建了一个能够在生物系统之外滋养和培育细胞结构和功能的微生理环境。在这里，孤立的细胞在模拟自然生理环境的微流体环境中培养。细胞外基质提供了正常生理功能所必需的结构支持和生化信号。这种微环境根植于由惰性材料如聚二甲基硅氧烷（PDMS）、玻璃或热塑性树脂制成的芯片中。

本综述旨在为OoC技术领域的当前研究提供新的见解。通过对最新进展、应用和挑战的详细审查，本综述旨在为OoC平台在革新药物开发、疾病建模和个性化医学方面的潜力提供有价值的见解，从而为关于OoC对生物医学研究和医疗保健的变革性影响的持续讨论做出贡献。

虽然作为常规药物安全筛查的一部分进行了多种复杂且耗时的体内和体外试验，但由于安全问题导致的药物失败仍然是制药行业关注的问题。其中一些失败可能可以通过数学模型来解释，这些模型能够将动物数据转化为人类数据。

此外，人类和动物在药物敏感性和药物代谢方面可能存在差异。微生理系统可能提供了更准确地模拟这些靶组织的方法，也为更好地评估人类安全的某些方面提供了机会。因此，器官芯片技术在药物发现的各个发展阶段提供信息的能力近年来引起了广泛关注。这种前沿技术有助于揭示人体器官的功能及疾病的病理生理学。

同时，它们可以用于准确预测实验药物在人体中的疗效和安全性。器官芯片技术已经成功地模拟了包括但不限于肾小球、近曲小管、远曲小管和集合管在内的特定肾单位组成部分，这些可以用于测试遗传性肾病的药物。本综述包括对这一技术及其应用、挑战以及未来发展建议的概述。

图1 器官芯片模拟生物微环境示意图

主题概括

器官芯片（Organs-on-Chips，OoC）的基本结构概念

OoC（器官芯片）分为单通道、双通道或多通道芯片。双通道芯片由两个独立通道通过多孔膜连接，可用于研究同一组织中不同细胞之间的相互作用。系统内建有两个入口和两个出口，用于引导灌注液的进出（图2）。这些通道还用于研究药物对细胞的影响。灌注液可以稳定流动或脉冲流动。OoC配备了物理传感器，用于监测压力、流速和其他参数，同时还配备了化学和/或生物传感器，用于测量pH、相互作用、浓度梯度以及生理响应。一些系统还装备了成像功能，允许研究人员实时观察细胞间的相互作用（图2）。

图2 器官芯片在细胞水平的示意图

有趣的是，一些芯片可以复制组织-组织界面，并传递相关的机械信号，如呼吸和蠕动样运动，从而表征器官生理和疾病状态。此外，通过连接两个或更多器官芯片，可以制造人类微水平多器官实验室系统，用于复制药物代谢和全身生理学。由于干细胞技术的最新进展，现在可以收集特定患者的干细胞，构建定制的OoC，用于研究特定药物对患者细胞的影响。

微物理系统的进展得益于干细胞工程和再生医学的发展。已开发出许多培养系统，以在以往无法达到的水平上重新创建组织和器官功能。为了进一步改进这种生物模仿，正在追求两种主要的微物理系统开发策略：（a）固定的3D培养系统，具有复杂的结构细节；（b）微流体动态流动的3D培养基（器官芯片）。

器官芯片技术目前已应用在肺、肝脏、脑、血液、胰腺、乳腺癌、肾脏、肾小球、近曲小管、远曲小管、集合管等多个器官中。

基于证据的器官芯片方法在药物和疾病研究中的应用

OoC（Organ-on-Chip）方法可以用于药物筛选、疾病建模、阐明药物靶向机制以及药物毒性的研究。OoC方法成功的关键在于它能够在很短的时间内生成大量数据，是一个有用的工具。这些系统制造简单，可以使用国产材料制备。OoC可以同时研究不同药物在不同剂量下的效应，并且与体内微环境密切相关。OoC设备的输出可以输入到分析设备，如高效液相色谱仪或质谱仪中。DNA结合分析也可以用于检测释放的化学物质。另外，可以使用化验盒识别和定量生物标志物，传感器可以用来测量营养物质水平的降低或代谢物的分泌。

面临的挑战和未来的发展方向

以上综述表明，设计用于在微生理水平上研究药物对组织和器官影响的OoC可以成为体外细胞培养研究的有价值替代品，并减少需要进行的临床前和临床研究的程度。

然而，这项技术也存在其局限性。已经报道了微流体培养与微通道构建材料之间的相互作用案例。这可以通过对微通道进行表面处理来克服。并且，表C导致了细胞周期进展问题，特别是在增殖阶段。细胞呼吸释放二氧化碳，二氧化碳转化为碳酸，导致微环境pH不良转变。因此，需要仔细监控培养基的缓冲和气体交换。

由于培养中细胞密度高，营养物质迅速耗尽，废物迅速积累。这要求持续向灌注通道灌注养分培养基。然而，这暴露了增殖细胞受到可能产生有害影响的剪切应力。这些培养细胞不阐明整个细胞的结构特征，如胃的蠕动、血管中的剪切力和肺的呼吸运动。此外，这些系统中未复制组织-组织界面。多个研究实验室正在努力克服这些限制，并开发健壮的器官-芯片原型，可用于复制人体生理学，并研究药物在疾病状态下的影响。

该综述最终明确展示了人类多能干细胞和疾病细胞在药物筛选和疾病建模中的关键作用。这些干细胞需要提供适宜微环境以促进它们增殖的合适支架。在微流控装置中，不同类型的细胞共培养具有在健康和病理状态下研究组织-组织相互作用、信号传导和细胞招募的巨大潜力。此外，将传感器整合到微流控系统中有助于实时评估细胞活动。符合这一观点，已开发了几种类型的人体肾脏芯片系统，反映了肾小管的微环境并检测药物肾毒性。这些模型有助于更好地理解药物的安全性和有效性，从而减少对动物模型和临床试验的依赖。

总结和展望

总之，将微生理系统，尤其是OoC整合到药物发现领域，代表着解决药物安全中持续挑战的一个有前景的途径。传统的体内研究和体外分析的局限性推动了向更复杂和以人为中心的方法的范式转变。这种尖端技术不仅为疾病的病理生理学提供了宝贵的见解，而且为更准确地预测药物在人类中的疗效和安全性树立了希望的灯塔。

在OoC技术的进展中取得的进步开辟了推动药物开发的新视野，引领着一种能够更精确地理解人类生物学的制药操作的时代。然而，随着我们拥抱这一创新的前沿，认识和解决与OoC实施相关的挑战至关重要，为持续的改进和优化铺平道路。通过持续的研究、合作和技术进步，OoC有望在塑造药物发现和个性化医学未来中发挥关键作用。

引用本文：

Nayak S, Sondkar A, Vinchurkar G, Shirsath S, Shintre S, Vaidhun B. Organs-on-chips Provide Insights into Molecular Mechanisms of Disease and Facilitate the Design of Newer Treatment Strategies: A Concise Review. J Explor Res Pharmacol. 2024;9(2):116-123. doi: 10.14218/JERP.2023.00006S.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2572-5505/JERP-2023-00006S

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通讯作者

Smita Nayak

印度加洛特药学研究所

Journal of Exploratory Research in Pharmacology简介

英文期刊Journal of Exploratory Research in Pharmacology (JERP, eISSN: 2572-5505)是华誉出版社（Xia & He Publishing Inc., XHP）旗下药学研究期刊，于2016年11月正式创刊，侧重于药物在各治疗和应用领域的药理研究。

期刊主题

JERP主要收录新的研究发现，或由前沿研究所支持的探索性研究论文和综述。JERP收录的探索性研究不一定要有复杂或完整的结论，但要求该研究具有可靠的数据支持，方法合理，结果真实可信。JERP收录所有药学相关主题，包括但不限于：