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本文“Serum Iron Overload Activates the SMAD Pathway and Hepcidin Expression of Hepatocytes via SMURF1”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。
投稿:2023年9月27日;修回:2024年1月17日;接受:2024年1月18日;上线:2024年2月4日
最近的研究表明,循环(血清)铁过载和组织(肝脏)铁过载以不同的方式调控BMP/SMAD通路以及hepcidin(铁调素)表达。肝脏铁过载可以诱导肝窦内皮细胞产生BMP6,从而激活BMP/SMAD通路,导致hepcidin表达。然而,血清铁过载虽然也可以激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达,但却不会诱导BMP6表达。因此,血清铁过载是如何激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的,还有待阐明。
本研究通过建立血清铁过载的细胞和小鼠模型,探究了血清铁过载激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的分子机制,发现SMURF1是血清铁过载激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的关键分子。
图 SMURF1在血清铁过载调控BMP/SMAD通路及hepcidin表达的可能机制(使用bioRender.com绘制)。
本研究通过使用2 mg/mL的铁饱和转铁蛋白处理肝细胞,建立了血清铁过载的细胞模型。通过该模型,发现仅血清铁过载并不能激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达;但在BMP6和血清存在的情况下,血清铁过载可以进一步激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达。深入的研究发现,泛素-蛋白酶体降解通路在血清铁过载激活BMP/SMAD通路中发挥了重要的作用。通过筛选,本研究发现E3泛素连接酶Hect家族成员SMURF1参与了血清铁过载对BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的调控。在机制上,血清铁过载通过降低SMURF1,上调SMAD1和BMPRs蛋白水平,从而激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达。
此外,本研究还分别建立了血清铁过载和肝脏铁过载的小鼠模型,并在这两种小鼠模型中检测了SMURF1的表达情况。结果发现在血清铁过载小鼠模型中,在肝BMP6上调表达前,SMURF1就表现出降低表达,同时伴随着SMAD1/5激活以及hepcidin表达增加;而在肝脏铁过载小鼠模型中并没有检测到SMURF1的表达改变。
血清铁过载通过降低SMURF1蛋白表达增强肝细胞对BMPs的敏感性和反应性,从而激活SMAD1/5并上调hepcidin表达。因此,可以通过抑制SMURF1,例如通过SMURF1的抑制剂Smurf1-IN-A01,潜在地用于铁过载相关疾病的治疗。
引用本文:
Zhang N, Yang P, Li Y, Ouyang Q, Hou F, Zhu G, et al. Serum Iron Overload Activates the SMAD Pathway and Hepcidin Expression of Hepatocytes via SMURF1. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(3):227-235. doi: 10.14218/JCTH.2023.00440.
原文链接:https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00440
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通讯作者:徐安健
研究员,副教授,硕士生导师,入选北京市优秀人才(骨干)计划。
常年从事铁代谢相关疾病的机制研究,在国内外发表论文50余篇,作为第一作者或通讯作者被SCI收录论文17篇。
先后主持国家自然科学基金面上项目,北京市自然科学基金面上项目,中国肝炎防治基金会科研基金,首都医学发展科研基金等基金项目。
Journal of Clinical and Translational Hepatology简介
Journal of Clinical and Translational Hepatology(JCTH,《临床与转化肝脏病杂志》,pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819)是由重庆医科大学附属第二医院主办,Xia & He Publishing Inc. (华誉出版社)出版的英文学术期刊,主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。
2022 Impact Factor: 3.6
2022 CiteScore: 5.6
期刊网站:
https://www.xiahepublishing.com/journal/jcth
投稿网址:
https://mc03.manuscriptcentral.com/jcth
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