近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了复旦大学华山医院吴晶、胡薇、张文宏联合作为通讯作者，题为The Critical Role of the Shroom Family Proteins in Morphogenesis, Organogenesis and Disease的论文。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-023-00119-9

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引用格式：

Liu, W., Xiu, L., Zhou, M. et al. The Critical Role of the Shroom Family Proteins in Morphogenesis, Organogenesis and Disease. Phenomics (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-023-00119-9

在多细胞生物发育过程中，细胞形态变化对于形态发生至关重要。其中，顶端收缩是一个关键步骤，该过程主要是通过组装和激活肌动蛋白和非肌肉肌动蛋白Ⅱ网络而诱导上皮片的弯曲和内陷。Shroom（Shrm）蛋白家族通过结合并调节肌动蛋白细胞骨架，在神经系统、肾脏、血管系统、晶状体窝和肠道等多个组织的发育中发挥着关键作用。此外，顶端基底细胞延长是顶端收缩的特性，这是由微管和肌动蛋白细胞骨架共同调控的；而Shrm家族蛋白通过控制γ-tubulin（微管调节蛋白）的重新分布，推动强大且平行的微管的形成，从而驱动顶端基底细胞延长。鉴于Shrm蛋白家族成员共同含有PDZ、ASD1及ASD2 三个保守区域，该文作者讨论了它们在分子水平的机制。

图一 Shrm蛋白家族

Shrm3蛋白在神经管闭合过程中的作用

在多细胞生物发育中，Shrm蛋白家族中的Shrm3蛋白在神经管闭合中起着关键作用。一方面，ASD1结合并诱导F-actin的顶端定位和ASD2募集ROCK来诱导myosinⅡ的磷酸化，共同诱导顶端收缩，调控铰链点的形成。另一方面，Shrm3还调控γ-tubulin分布和微管结构，推动上皮细胞形状变化。这一研究揭示了Shrm3在神经管闭合过程中调控细胞形态的重要机制，为深入理解形态发生提供了新的视角。

图二 Shrm3蛋白在神经管闭合中的作用

Shrm3蛋白在慢性肾脏病中的作用

Shrm3基因与肾脏健康密切相关，特别是通过调控肾小管间质的纤维化过程。有研究发现，Shrm3在肾小管上皮细胞中的表达受到TGF-β1的调控，并与Wnt/β-catenin/TCF7L2信号传导通路相互作用，促进TGF-β信号传导，增加胶原的产生，从而诱发肾小管间质的纤维化。

图三 Shrm3在肾小管上皮细胞中的作用

然而，Shrm3在不同的肾单位结构中的作用可能是双重的。在肾小球中，Shrm3对肾小球完整性具有保护作用。Shrm3与FYN激酶通过SH3- SH3结合位点相互作用，调控FYN的激活，并通过下游磷酸化nephrin的方式维持肾小球的结构完整性。除此之外，Shrm3又可诱导肾小管分泌胶原而促进肾小管间质纤维化。这种对Shrm3在肾小球中作用的深入理解有助于揭示其在肾脏疾病中的复杂作用机制，为未来针对慢性肾脏病（CKD）和其他相关疾病的治疗策略提供重要线索。

Shrm3蛋白在其他器官形成的作用

Shrm3在其他器官发生中也发挥着关键作用，协调着不同组织的多样发育过程。

1）Shrm3通过顶端收缩促进晶状体坑形成，保证眼睛正常发育；

2）Shrm3诱导不对称器官发生（asymmetric organogenesis）从而保证肠道、心脏等器官的正常发育。

Shrm2的功能

1）维持视觉和听觉感觉细胞正常发育；

2）调控血管生成；

3）抑制鼻咽癌细胞的恶性转移。

尽管已经明确Shrm2可以调节内皮细胞的血管生成并抑制肿瘤转移，但其功能背后的确切机制仍然未知。因此，仍需更多的努力来阐明Shrm2的作用机制，特别是抑制转移的机制。

Shrm4的功能

Shrm4可以影响离子通道功能、肌动蛋白重塑、细胞结构、神经管形成以及认知功能和发育。除此之外，Shrm4在维持突触形成也有重要作用，Shrm4 的突变与焦虑、社会行为障碍和癫痫易感性相关。

总结

Shrm家族蛋白在组织形态发生和器官发生中发挥重要作用。证据表明，在发育过程中，Shrm蛋白家族参与了不同组织中的细胞形状变化。两个主要的分子机制如下：一方面，所有Shrm家族蛋白均可直接结合肌动蛋白丝；另一方面，Shrm1、Shrm2和Shrm3均可调节γ-tubulin的分布。然而，它们塑造和重塑组织的具体机制仍然未完全阐明，因此需要进一步研究以阐明这些高度保守的蛋白的精确机制。

此外，Shrm3在晶状体内陷期间受Trio-RhoA, Pax6, and p120-catenin的调节。Pixt1和Pixt2-N-cadherin途径可影响Shrm3的表达和活性，从而诱导背腹肠系中的不对称细胞形状变化。Shrm3还可以通过Wnt/β-catenin/TCF7L2依赖途径在肾小管细胞中诱导肾小管间质纤维化，同时通过激活FYN激酶维持肾小球完整性。这意味着在各种细胞类型和组织中可能存在其他控制Shrm家族蛋白表达和活性的分子机制。因此，需要进一步研究以确定调节Shrm蛋白家族的上游蛋白或信号途径。

Abstract

The Shroom (Shrm) family of actin-binding proteins have a unique and highly conserved Apx/Shrm Domain 2 (ASD2) motif. Shroom protein directs the subcellular localization of Rho-associated kinase (ROCK), which remodels the actomyosin cytoskeleton and changes cellular morphology via its ability to phosphorylate and activate non-muscle myosin II. Therefore, the Shrm-ROCK complex is critical for the cellular shape and the development of many tissues, including the neural tube, eye, intestines, heart, and vasculature system. Importantly, the structure and expression of Shrm proteins are also associated with neural tube defects, chronic kidney disease, metastasis of carcinoma, and X-link mental retardation. Therefore, a better understanding of Shrm-mediated signaling transduction pathways is essential for the development of new therapeutic strategies to minimize damage resulting in abnormal Shrm proteins. This paper provides a comprehensive overview of the various Shrm proteins and their roles in morphogenesis and disease.

通讯作者

吴晶：复旦大学附属华山医院，副研究员，研究方向为免疫缺陷与感染

胡薇：复旦大学生命科学学院，内蒙古大学生命科学学院，教授，研究方向为人兽共患病原生物

张文宏：复旦大学附属华山医院，教授，主任医师，研究方向为重大传染性疾病流行消除

第一作者

刘婉玲：复旦大学附属华山医院和生命科学学院联合培养硕士研究生