2023年10月17日晚，由上海国际人类表型组研究院、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院、中国生物物理学会表型组学分会共同举办的生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛第七十四期顺利开讲。

本次论坛特别邀请了西湖大学生命科学学院杨剑教授，作了主题为“From genetic associations to target genes, mechanisms, and medicine”的精彩报告。论坛由复旦大学生命科学学院倪挺教授主持，来自全国的6300余名专家、学者线上参加了本次论坛。

杨剑，西湖大学教授，2003年本科毕业于浙江大学，2008年于浙大取得博士学位，同年赴澳大利亚昆士兰医学研究所从事博士后研究工作。2012年加入澳大利亚昆士兰大学，历任研究员、高级研究员、副教授、教授。2020年加入西湖大学生命科学学院。主要致力于统计遗传学、基因组学研究，以及人类复杂性状和疾病（如：身高、肥胖、精神分裂和癌症）的大数据分析。

杨教授曾获澳大利亚Centenary Institute劳伦斯创新奖（2012），澳大利亚科学院Ruth Stephens Gani人类遗传学奖章（2015），澳大利亚总理科学奖（2017年度生命科学家）。2018至2021连续四年被列入Clarivate Highly Cited Researchers。已发表论文超过200余篇，总引用量超过86，000余次。

论坛开始，主持人倪挺教授代表主办方对莅临的嘉宾及观众表示热烈欢迎，并对上海国际人类表型组研究院（IHPI）、Phenomics表型组学期刊、复旦大学人类表型组研究院（HuPI），以及演讲嘉宾杨剑教授做了简要而隆重的介绍。

报告中，杨剑教授首先从遗传性状的研究方法入手，介绍了GWAS等一系列方法的特点与优劣势，以及近年来基于GWAS研究方法的发展变化。接着，杨教授介绍了团队在关联GWAS与eQTL数据的研究成果。团队提出了SMR法（Summary-data-based Mendelian randomization），该方法使用来自GWAS和表达数量性状位点 (eQTL) 研究的汇总数据，来测试基因表达水平与感兴趣的复杂性状之间的关联，使用 HEIDI 对结果进行一因多效性检验。SMR & HEIDI方法可以解释为一种分析，以测试 SNP 对表型的影响大小是否由基因表达介导。因此，该工具可用于鉴定GWAS信号中的目标基因，以进行后续功能研究。同时团队利用该方法成功预测了糖尿病中的一个发病基因，相关基因调控通路已被其他课题组研究成果证实。

其次，杨教授指出团队在研究过程中发现，基于eQTL方法出现了部分无法解释的问题，因此团队在RNA可变剪接遗传调控位点方面进行了拓展工作。研究团队开发了一款高效的RNA可变剪接遗传调控位点（sQTL）定位新方法，将其命名为THISTLE；团队利用该方法系统地分析了2865个脑组织的转录组和遗传学数据，鉴定了约200万个遗传变异位点与12794个基因的可变剪接事件关联，绘制了迄今为止最全面的sQTL图谱。通过将sQTL和eQTL图谱映射到阿尔兹海默症、帕金森氏症等12个大脑相关性状和疾病的GWAS数据中，分别鉴定出244和226个易感基因，其中仅有96个基因可以被sQTL和eQTL同时检测到。这意味着通过整合sQTL可以鉴定出148个新的易感基因，这些易感基因可为新药物靶点的选取提供重要的参考。这些研究也表明，sQTL在解释复杂性状和疾病的遗传机制中起着独特且重要的作用。

再次，杨教授介绍了团队在大规模人群的基因组学和多组学数据整合方面的工作。团队研究开发的OPERA方法可以整合来自多个组学层次的xQTL数据和GWAS数据，判断哪些分子表型与性状共享潜在的遗传调控机制，从而将众多分子表型和复杂性状进行遗传关联。这种同时整合多个组学xQTL和GWAS数据的分析方法不仅突破了计算瓶颈，更重要的是提高了统计检验的功效，使大量原本功能未知的GWAS位点与分子表型产生遗传关联，为揭示GWAS位点背后的生物学机制迈出了重要一步。同时该方法不需要原始的基因型、性状表型或组学数据，只需利用GWAS和xQTL研究的概括性统计量进行分析。这种特性既增加了数据分析的灵活性，也加强了数据的隐私和安全保护。团队在利用OPERA分析了50个复杂性状的GWAS数据和7个组学层次的xQTL数据后，研究人员检测到了17,619个与复杂性状存在遗传关联的分子表型，并发现了近50%的复杂性状GWAS位点可以与至少一个分子表型存在遗传关联。这一发现加深了对分子表型如何介导遗传效应从而影响复杂性状的理解。

在精彩的报告后，杨剑教授还与观众们展开了热烈讨论。如有观众提问：“杨教授，表观遗传信息可能会影响最终基因的调控效果，想请教您，为何会出现激活信号只与一种QTL数据结果匹配的情况呢？”杨教授答复：“原因如下：第一，eQTL与mQTL数据的样本大小不一致；第二，样本来源不一致，比如eQTL数据来自血液，而mQTL数据来自某种组织；第三，可能eQTL数据只在动物生长的某个阶段出现，如果均取成年动物的数据就有可能无法获得预期效果。”

生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将持续为大家提供高质量的讲座，第七十五期生命天眼论：Phenomics表型组学前沿论坛将于10月24日（下周二）晚上20:00-21:30举行，届时将由北京大学基础医学院姜长涛教授，带来主题为“肠道菌源酶在代谢性疾病中的作用”的报告。敬请各位同仁关注！