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https://doi.org/10.1007/s43657-022-00072-z

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研究背景

衰弱是一种复杂的、与增龄性相关的临床综合征，其特征是机体器官系统的生理储备的持续下降，从而增加机体对应激的易感性。既往研究表明单个或多个器官系统（如肾脏、心脏、免疫系统）功能的紊乱与衰弱相关。在众多器官系统中，心脏结构和功能异常（尤其是心力衰竭）是衰弱的一个危险因素。

传统的流行病学研究提示衰弱和心功能不全之间存在复杂的联系。然而，传统的流行病学研究不可避免地受到反向因果和混杂因素的影响，因此应用传统的流行病学探究心脏和衰弱的关系，不但难以确定两者之间的因果关系，而且有可能会曲解两者间的真实关联。而孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析可以克服传统流行病学研究的局限性，改善因果推断效能，从而确定暴露与结局之间的因果关系。

考虑到心脏功能与衰弱之间的复杂关联、传统观察性研究的局限性以及MR分析在推断因果关系方面的突出优势，该研究进行了一项双样本MR研究以评估心脏功能对衰弱的潜在因果效应。

研究结果

该研究通过磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）评估心脏功能。作者利用文献中已报道的有关心脏MRI表型进行全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS)的汇总统计数据。该GWAS是在英国生物银行研究（UK Biobank Study，UKB）的参与者（N=36041）中进行的，共计检测了七种心脏MRI表型，包括左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期容积（Left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（Left ventricular end-systolic volume，LVESV）、每搏输出量（Stroke volume，SV）以及三者中每一种的体表面积（the body-surface-area indexed，BSA）的指数性状（LVEDVi、LVESVi 和Svi）。

此外，该研究根据Rockwood提出的累积缺陷模型来评估衰弱（Frailty Index，FI）。作者们借鉴了Atkins在UKB中进行的FI的GWAS 研究中的统计数据，根据49个条目构建了FI，包括感觉、精神健康、呼吸、肌肉骨骼、免疫和胃肠功能，以及癌症、疼痛等信息，并计算其异常所占总和的比例，即为衰弱指数（FI=N/49）。最终纳入了164610名参与者，其中84819位(51.53%)为女性，参与者的平均年龄为64.1(2.8)岁，平均FI为0.129(0.075)。

在MR-IVW、MR-egger和MR-Weighted Median的分析中，作者没有发现其中的六种心脏MRI表型（LVEDV、LVESV、LVEF、LVEDVi、LVESVi和SVi）与FI存在因果关联的证据，如表1所示。在MR-IVW模型中作者发现遗传导致的心脏每搏输出量（Stroke volume，SV）的升高对FI具有保护性的效应，如表1和图1所示，即基因决定的SV的增加与较低的FI具有相关性（β -0.13，95% CI -0.16 to -0.11，P-value=0.00000139）。在敏感性分析中，单个SNP分析与Leave-one-out分析均发现相似的结果，如图2和图3所示。

图1 SNPs与SV和FI的关系

图2 与SV相关的SNP位点与FI的关系

图 3 MR leave-one-out 分析 SV 相关位点与 FI 的因果关系

讨论及研究意义

该研究通过对UKB的数据进行MR分析，首次发现较高的每搏输出量与衰弱指数降低呈现显著的因果关联。每搏输出量是评估心脏收缩功能的最重要指标，反应了心脏向身体周围输送血液的能力。该研究也表明了较好的心脏功能能够避免机体发生衰弱。同时，该研究的发现指出了在流行病学研究中客观测量心功能的重要性，并支持了改善心功能可以有效预防衰弱的假设。

Abstract

Owing to the susceptibility of conventional observational studies to confounding factors and reverse causation, the causal association between cardiac function and frailty is unclear. We aimed to investigate whether cardiac function has causal effects on frailty. In this study, a two-sample Mendelian randomization (MR) study was conducted using genetic variants associated with cardiac function assessed by magnetic resonance imaging phenotypes as instrumental variables. Genetic variants associated with cardiac function by magnetic resonance imaging (including seven cardiac function phenotypes) and the frailty index (FI) were obtained from two large genome-wide association studies. MR estimates from each genetic instrument were combined using inverse variance weighted (IVW), weighted median, and MR-Egger regression methods. We found that the increase in genetically determined stroke volume (beta − 0.13, 95% CI -0.16 to -0.10, p = 1.39E−6), rather than other cardiac phenotypes, was associated with lower FI in MR analysis of IVW after Bonferroni correction. Sensitivity analyses examining potential bias caused by pleiotropy or reverse causality revealed similar findings (e.g., intercept [SE], -0.008 [0.011], p = 0.47 by MR-Egger intercept test). The leave-one-out analysis indicated that the association was not driven by single nucleotide polymorphisms. No evidence of heterogeneity was found among the genetic variants (e.g., MR-Egger: Q statistic = 14.4, p = 0.156). In conclusion, we provided evidence that improved cardiac function could contribute to reducing FI. These findings support the hypothesis that enhancing cardiac function could be an effective prevention strategy for frailty.

通讯作者

王笑峰

王笑峰，复旦大学人类表型组研究院及生命科学学院教授、博导，复旦大学附属华山医院PI。研究方向：老年病、衰老和长寿的流行病学。建立了具有一定国际知名度的老年人群多学科纵向队列—如皋衰老纵向研究(Rugao Longitudinal Aging Study, RLAS)，7年间进行了5次重测随访调查及重大慢病发病死因调查。以通讯作者身份在J Gerontol, J Am Geriatr Soc, Aging Cell, Int J Epidemiol等老年及流行病权威期刊发表七十余篇SCI论文。著有专著《人群健康大型队列建设的思考与实践》。

孙学会

孙学会，人类遗传学博士，现任复旦大学生命科学学院学科科研办主任，复旦大学泰州健康学科研究院特聘研究员。主要研究方向为衰老深度队列建设、遗传流行病学与肾脏衰老。如皋长寿和衰老队列共同负责人，协助建设“如皋长寿和衰老队列研究（RuLAS）”。论文发表在Immunity & Ageing，Nephrology dialysis transplantation，Phenomics，Clinical Interventions in Aging等领域内主流期刊。

第一作者

张辉

张辉博士，复旦大学人类表型组研究院博士后。研究方向为老年流行病学，通过流行病学、生物统计学等方法探索老年人功能衰老的过程。曾获得上海市“超级博士后”计划和复旦大学“超级博士后”计划资助，第一作者在Aging Cell、Immunity & ageing、Gerontology等杂志发表论文10余篇。

郝萌

郝萌博士，复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院联合博士后。研究方向为计算生物学，通过生物信息学、系统生物学手段探索高原习服、衰老等复杂生物学过程。第一作者在Aging Cell，Journal of Genetics and Genomics等杂志发表SCI论文4篇。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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