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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00076-9

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研究背景

Alzheimer’s Disease（AD）是继心血管疾病和恶性肿瘤之后导致老年人死亡和残疾的第三大原因。在我国已有约1000万AD患者，随着我国老龄化日趋显著，AD患病人数还将不断攀升，这将带来巨大的社会负担。2018年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会提出了ATN诊断框架，推荐使用生物学标记物β淀粉样蛋白(amyloid β, Aβ)、磷酸化tau蛋白和神经退行性病变来实现AD的精确诊断。其中，脑内的Aβ和tau蛋白沉积是AD最重要的两个生物标志物。当Aβ呈阳性(A＋)时，提示已进入AD疾病谱。随后，tau蛋白病理作为局部神经退行性病变的主要驱动因素，与AD临床表现有较高的相关性。

性别是人类表型组研究中的核心因素之一。大量研究表明性别在大脑的发育和衰老，以及神经退行性病变的发展中均起着重要作用。在有关AD的研究中，尽管既往许多研究通常将年龄归为协变量而未进一步阐释，但近年来随着对疾病异质性认识的加深，性别特异性的AD临床病理表型研究成为了研究热点。作为AD病理异质性的核心因素，现有研究揭示性别差异会影响脑内tau蛋白沉积模式，但该结论仍需更多在体研究加以证实。因此，该研究分别在ADNI队列和华山队列中探究了性别对A+受试脑内tau蛋白沉积的影响，拟基于不同tau蛋白PET示踪剂、种族间的交叉验证，探索性别对经病理学确诊 (A+) 的AD患者脑内tau蛋白分布模式的影响，为AD精准诊疗的发展提供重要依据。

研究结果

01 人口学特征

表1 所有受试者的人口学和临床信息

02 在ADNI队列中，性别对区域tau SUVR的影响

图2. 在ADNI队列中，按性别分组，tau SUVR存在差异的感兴趣区域。女性(紫色)，男性(蓝色) *p < 0.05 **p < 0.01 ***p < 0.001

图2显示了男性和女性的tau沉积差异。该研究中考虑了九个感兴趣区域 (Regions of interest, ROI)，在ADNI队列中，对图像进行部分容积校正 (Partial Volume Correction, PVC) 后发现女性在梭状回 (p=0.027)、颞下回 (p=0.046)、舌回 (p=0.005)、颞中回 (p=0.046)、枕叶 (p=0.006)、海马旁回 (p=0.005)和顶叶 (p=0.027) 区域的tau SUVR值较高。男性和女性在后扣带回 (p=0.32) 和楔前叶 (p=0.14) 区域的tau SUVR值差异无统计学意义。

03 在ADNI队列和华山队列中，性别对T+/T-受试的区域tau SUVR的影响

图3. 在华山队列中，按FT-、FT+、MT-、MT+分组，florzolotau SUVR存在差异的感兴趣区域。女性(紫色)，男性(蓝色) *p < 0.05 **p < 0.01 ***p < 0.001

图4. 在ADNI队列中，按FT-、FT+、MT-、MT+分组，tau SUVR存在差异的感兴趣区域。女性(紫色)，男性(蓝色) *p < 0.05 **p < 0.01 ***p < 0.001

图5. PVC后的平均图像

将数据按女性tau阴性 (FT-)、女性tau阳性 (FT+)、男性tau阴性 (MT-)、男性tau阳性(MT+)分组，在ADNI队列的T+组中发现女性梭状回 (p=0.009)、颞下回 (p=0.009)、颞中回 (p=0.041)和海马旁回 (p=0.041)的tau SUVR值高于男性 (图4)。图5a展示了在华山队列中，经PVC后的18F-florzolotau PET平均图像，FT+相比MT+的对比度增加，同样的结果在ADNI队列中也一致(图5b)。

研究结论

该研究根据ATN研究框架，利用多中心数据展开交叉验证分析，证明性别差异会影响Aβ阳性 (A+)受试者中的脑内tau蛋白沉积。该研究结果进一步强调了性别在AD疾病异质性中不可忽视的影响，将有助于未来AD领域“精准医疗”的发展。

Abstract

Tau proteins accumulation and their spreading pattern were affected by gender in cognitive impairment patients, especially in the progression of Alzheimer’s disease (AD). However, it was unclear whether the gender effects for tau deposition influenced by amyloid deposition. The aim of this study was to investigate gender differences for tau depositions in Aβ positive (A+) subjects. In this study, tau and amyloid positron emission tomography images, structural magnetic resonance imaging images, and demographic information were collected from 179 subjects in Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database and 63 subjects from Huashan Hospital. Subjects were classified as T+ or T− according to the presence or absence of tau (T) biomarkers. We used two-sample t test and one-way analysis of variance test to analyze the effect of gender with adjusting for age, years of education, and Minimum Mental State Examination. In the ADNI cohort, we found differences in Tau deposition in fusiform gyrus, inferior temporal gyrus, middle temporal gyrus and parahippocampal gyrus between the female T+ (FT+) and male T+ (MT+) groups (p < 0.05). Tau deposition did not differ significantly between female T− (FT−) and male T− (MT−) subjects (p > 0.05). In the Huashan Hospital cohort, there was no difference in Tau deposition between FT+ and MT+ (p > 0.05). The results show that tau depositions significantly increased in females in above brain regions. Our findings suggest that tau deposition is influenced by gender in the A+ subjects. This result has important clinical implications for the development of gender-guided early interventions for patients with both Tau and Amyloid depositions.

通讯作者介绍

蒋皆恢

工学博士，博士研究生导师

现担任上海大学生物医学工程研究所常务副所长，上海大学生物医学工程专业负责人，主要研究领域为PET/MRI智能医学影像分析，主要研究方向为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的早期诊疗，在EJNMMI、Cerebral Cortex、Human Brain Mapping等相关顶级学术期刊发表论文60余篇。担任上海市生物医学工程学会信息专委会副主任委员、中国生物医学工程青年工作委员会委员、中国医学会核医学分会神经学组委员、中国阿尔茨海默病防治协会AI分会委员；担任Medical Physics等多本SCI期刊编委。

左传涛

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

复旦大学附属华山医院核医学&PET中心副主任，中华医学会核医学分会青年委员会副主任委员，中华医学会核医学分会神经学组副组长，中国医师协会核医学分会委员。专长于神经核医学，尤其是神经退行性疾病PET/MR多模态和多示踪剂联合研究。论著发表于Brain、Movement Disorders、EJNMMI、JNM等国际权威期刊。参与PET脑显像国际专家共识两篇，发表于EJNMMI和Phenomics。

第一作者介绍

鲁佳荧

复旦大学附属华山医院影像医学与核医学硕博连读研究生 (在读)，瑞士伯尔尼大学联合培养博士生。主要从事神经退行性疾病多维度分子影像学临床研究，在读期间以第一/共同第一作者在Movement disorders, European Journal of Neurology, Therapeutic Advances in Neurological Disorders, Frontiers in Aging Neuroscience等杂志发表研究论文10篇。https://orcid.org/0000-0003-0927-0042

张颖
上海大学通信与信息工程学院，硕士。主要研究方向阿尔茨海默病等神经退行性疾病的脑影像分析。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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