近日，《表型组学》（Phenomics）在线发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队题为Identification of Germline Mutations in East‑Asian Young Never‑Smokers with Lung Adenocarcinoma by Whole‑Exome Sequencing 的文章。

该研究对123例年轻非吸烟肺腺癌患者的外周血进行全外显子测序，并通过进一步分析发现ATR、FANCD2、FANCE、GATA2、HFE、MSH2、PDGFRA、PMS2、SDHB和WAS是该类群体的特征性胚系突变基因。该研究为肺腺癌的遗传易感性提供了证据，也为肺癌的早诊早治提供了新思路。

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00062-1

论文PDF链接：

https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s43657-022-00062-1.pdf

研究背景

肺癌是世界上致死率最高的肿瘤之一，而大约四分之一的肺癌患者并不吸烟。目前认为，不吸烟肺癌与年轻和腺癌这两个因素相关。近来，有许多研究表明，年轻非吸烟人群也面临着较大的罹患肺癌的风险。但是，这背后的原因目前未知。为了探明胚系突变在年轻非吸烟肺腺癌患者中的作用，该文研究者对123例40岁及以下非吸烟肺腺癌患者的外周血进行全外显子测序。

研究结果

1 病人的基本信息

在纳入的123名患者中，87名（70.7%）患者是女性，中位的年龄为36岁。15名（12.2%）患者为0期的肺腺癌，46名（37.4%）患者是I期肺腺癌，25名（20.3%）患者为III期肺腺癌，37名（30.1%）患者为IV期肺腺癌（表1）。

表1 病人基本信息

2 致病性突变的鉴定

接着，按照图1的流程，研究者对测序所得的数据进行分析。在排除良性的突变后，研究者共发现了3,481个突变形式；接着使用SIFT、Polyphen-2和CADD进行了下一步的功能预测，并发现可能存在1,853个致病性突变形式。在与泛癌的有害胚系突变的基因进行匹配后，研究者发现ATR, FANCD2, FANCE, GATA2, HFE, MSH2, PDGFRA, PMS2, SDHB和WAS是年轻非吸烟肺腺癌患者的特征性胚系突变。研究中共有10名患者存在胚系基因突变。其中，9名患者是女性，8名患者没有恶性肿瘤家族史。

图1 数据分析流程图

3 可能致病性突变的鉴定

与此同时，该文研究者进一步探究了基因突变发生次数大于等于两次的肺腺癌患者的数据。研究发现，17个基因的突变次数大于等于两次（ASB18, B3GALT5, CLEC4F, COL6A6, CYP4B1, C6orf132, EXO1, GATA4, HCK, KCP, NPHP4, PIGX, PPIL2, PPP1R3G, RRBP1, SALL4和TTC28），这些基因对肺腺癌具有潜在的致病性。最后，研究者还研究了这17个可能致病性基因和前述10个致病性基因的生物学功能。KEGG和GO分析表明，这些基因主要与DNA损伤及修复相关（表2），这为这些肺癌相关胚系基因的致病性提供了可能的生物学解释。

表2 可能性致病基因和致病基因的生物学功能注释

研究结论

在8.1%的年轻非吸烟肺腺癌患者中，该研究发现了致病性的胚系基因突变（ATR, FANCD2, FANCE, GATA2, HFE, MSH2, PDGFRA, PMS2, SDHB和WAS），以及17个可能致病性的基因（ASB18, B3GALT5, CLEC4F, COL6A6, CYP4B1, C6orf132, EXO1, GATA4, HCK, KCP, NPHP4, PIGX, PPIL2, PPP1R3G, RRBP1, SALL4和TTC28）。该研究为年轻非吸烟肺腺癌患者的遗传易感性提供了证据支持，同时也有助于肺癌早诊早治的开展。

Abstract

Recently, an increasing number of young never-smokers are diagnosed with lung cancer. The aim of this study is to investigate the genetic predisposition of lung cancer in these patients and discover candidate pathogenic variants for lung adenocarcinoma in young never-smokers. Peripheral blood was collected from 123 never-smoking east-Asian patients diagnosed with lung adenocarcinoma before the age of 40. Whole-exome sequencing (WES) was conducted on genomic DNA extracted from peripheral blood cells. As a result, 3,481 single nucleotide variants were identified. By bioinformatical tools and the published gene list associated with genetic predisposition of cancer, pathogenic variants were detected in ten germline genes: ATR, FANCD2, FANCE, GATA2, HFE, MSH2, PDGFRA, PMS2, SDHB, and WAS. Patients with pathogenic variants were more likely to occur in females (9/10, 90.0%) and have stage IV lung adenocarcinoma (4/10, 40%). Furthermore, germline mutations in 17 genes (ASB18, B3GALT5, CLEC4F, COL6A6, CYP4B1, C6orf132, EXO1, GATA4, HCK, KCP, NPHP4, PIGX, PPIL2, PPP1R3G, RRBP1, SALL4, and TTC28), which occurred in at least two patients, displayed potentially pathogenic effects. Gene ontology analysis further showed that these genes with germline mutations were mainly located in nucleoplasm and associated with DNA repair-related biological processes. The study provides spectrum of pathogenic variants and functional explanation for genetic predisposition of lung adenocarcinoma in young never-smokers, which sheds a light on prevention and early diagnosis of lung cancer.

研究团队

陈海泉教授团队的相关研究成果在国际胸外科领域具有极大的影响力，在Ann Surg、JCO、JTO、JTCVS、Cancer Cell等杂志发表 SCI 论文230余篇，引用次数超过6200次，其中5篇为ESI高被引论文，17篇论文23次写入13项国际肺癌诊治、分子检测指南，受邀在胸外科领域顶级期刊JTCVS发表 11篇述评，被评价为“肺癌外科个体化治疗向前迈进的重要一步”，树立了国际肺癌诊治的新标杆。

陈海泉教授团队对肺癌传统手术方式进行了革命性创新，在国际上首创术中冰冻病理指导早期肺腺癌亚肺叶手术，减少了患者肺实质切除和淋巴结清扫范围，形成了以器官微创为核心，整合切口微创和系统微创的“肺癌手术微创 3.0”个体化诊疗新理念和临床实践新体系。团队的肺癌手术患者5年生存率超越国际水平10%，吸引国内外知名专家观摩学习其国际领先的手术技术与诊治策略；团队通过大规模人群筛查，发现中国人群早期肺癌以磨玻璃型为主，将其定义为特殊的临床亚型，并提出中国非高危人群的“低龄、低频”早期肺癌筛查新策略；团队发明了一种筛查融合基因的新方法，在国际上率先证实RET融合突变为肺癌新的分子亚型，并首次完成“不吸烟肺癌”分子分型图谱。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

我们诚挚地邀请广大科研人员投稿！ 

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文章来源：人类表型组计划公众号