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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00052-3

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该研究基于英国生物银行数据库（UK Biobank），采用孟德尔随机化和全表型组关联（MR-PheWAS）研究方法，发现遗传变异的高血铜水平与高血压，前列腺癌，脑和神经系统癌症的发病风险降低存在因果关联，且主要存在于男性中。此外，研究还揭示血铜相关基因SOD1分别与高血压相关基因NOS3、前列腺癌相关基因AR、脑癌相关基因TP53存在相互作用。该研究证实了既往报道的与血铜水平变化存在关联的几种疾病表型结果，并确定了与新的潜在疾病表型的因果关系。

研究背景

铜是人体必需的微量元素。作为多种酶的辅助因子，铜在呼吸、神经内分泌肽的激活、色素沉着、儿茶酚胺的合成和清除、自由基防御以及许多其他细胞过程中发挥重要作用。然而，铜亦可导致正常细胞功能发生异常变化，进而引起癌症。

流行病学和实验证据表明，铜与多系统疾病有关。然而，传统流行病学的研究设计容易受混杂因素影响，不能对血铜水平与疾病之间的因果关系进行正确推断；而MR分析可解决这个问题，通过使用遗传变异作为工具变量来推断暴露与结果之间的因果关系。PheWAS分析方法则通过采用高通量算法，根据其既定的转化原则和排除标准，对一系列的中间表型和疾病表型进行病例与对照的批量分组分析。

目前，关于血铜水平与人类健康的因果关联的研究证据尚不充分。因此，本文基于英国生物银行数据库，采用MR-PheWAS分析方法评估血铜水平变化与多系统疾病表型的因果关联。

研究结果

该研究共纳入376,346名参与者，其中女性202,177名（占比53.72%），男性174,169名（占比46.28%），平均年龄57.96岁，BMI 27.41kg/m2（表1）。

表1 参与者特征信息

PheWAS分析发现，通过将ICD编码转换后，共有576个疾病结局和17个疾病类别（表2）。

表2 表型与各类别疾病数量

在总人群的PheWAS分析中，经FDR校正后，结果显示血铜工具变量SNPs与5个疾病结局（原发性高血压、高血压，前列腺癌，脑部和神经系统癌症，未知的脑部和神经系统恶性肿瘤）和2个疾病类别（肿瘤和内分泌系统）有统计学关联（图1），且该关联仅在男性人群中存在。此外，在男性人群中还发现血铜工具变量rs2769264与吞咽困难有统计学关联。

图1 血铜的2个SNP位点与全表型组关联分析结果

MR分析结果显示了遗传变异的血铜水平与5个疾病结局的关联：原发性高血压（OR = 0.94, 95% CI 0.90-0.98），高血压（OR = 0.94,95% CI 0.90-0.98），前列腺癌（OR = 0.87,95% CI 0.77-0.98），脑部和神经系统癌（OR = 0.58,95% CI 0.38-0.89）和未知的脑部和神经系统恶性肿瘤（OR = 0.63, 95% CI 0.41-0.98）的因果关联（Pall <0.05）。性别分层中，男性人群中仍然存在该因果关联，且发现遗传变异的血铜水平与吞咽困难（OR = 1.39, 95% CI 1.18-1.63, P<0.001）的因果关联。该研究还通过敏感性分析对MR-base平台的结果进行验证，发现血铜水平与舒张压的因果关联，反向MR结果显示，疾病和血铜水平之间没有因果关联。

基于MR-PheWAS研究结果，蛋白质-蛋白质交互作用网络图显示血铜相关基因SOD1分别与脑癌相关基因TP53、高血压相关基因NOS3和前列腺癌相关基因AR存在相互作用（图2）。

图2 蛋白质-蛋白质交互作用网络图

讨论及研究意义

杨晓波教授课题组通过对英国生物医学数据库进行MR-PheWAS分析，表明遗传变异的高血铜水平与高血压，前列腺癌，脑和神经系统癌症的发病风险降低存在因果关联，且蛋白质-蛋白质交互作用网络图显示血铜相关基因SOD1分别与高血压相关基因NOS3、前列腺癌相关基因AR、脑癌相关基因TP53存在交互作用。铜具有抗氧化和促氧化的特性，其可能通过影响炎症反应或血管功能发挥保护效应。铜也是正常组织和癌变组织细胞分裂必需的金属元素；因此，血铜水平的改变可能会导致癌症和血管疾病的发生。本研究提示调节血铜水平将有利于预防高血压、前列腺癌、脑和神经系统癌症的发生。

Abstract

Exposures to copper have become a health concern. We aim to explore the broad clinical effects of blood copper concentrations. A total of 376,346 Caucasian subjects were enrolled. We performed a Mendelian randomization and phenome-wide association study (MR-PheWAS) to evaluate the causal association between copper and a wide range of outcomes in UK Biobank, and we constructed a protein–protein interaction network. We found association between blood copper concentrations and five diseases in the overall population and nine diseases in male. MR analysis implicated a causal role of blood copper in five diseases (overall population), including prostate cancer (OR = 0.87, 95% CI 0.77–0.98), malignant and unknown neoplasms of the brain and nervous system (OR = 0.58, 95% CI 0.38–0.89), and hypertension (OR = 0.94, 95% CI 0.90–0.98), essential hypertension (OR = 0.94, 95% CI 0.90–0.98) and cancer of brain and nervous system (OR = 0.63, 95% CI 0.41–0.98). For male, except for dysphagia being newly associated with blood copper (OR = 1.39, 95% CI 1.18–1.63), other MR results were consistent with the overall population. In addition, the PPI network showed possible relationship between blood copper and four outcomes, namely brain cancer, prostate cancer, hypertension, and dysphagia. Blood copper may have causal association with prostate cancer, malignant and unknown neoplasms of the brain and nervous system, hypertension, and dysphagia. Considering that copper is modifiable, exploring whether regulation of copper levels can be used to optimize health outcomes might have public health importance.

该研究获得了国家重点研发计划（2020YFE0201600）、国家自然科学基金（82073504）和广西自然科学基金创新团队（2017GXNSFGA198003）等项目资助。

论文通讯作者简介 

杨晓波，现任广西科技大学副校长、医学部主任兼书记，广西医科大学教授。其研究领域主要集中于环境有害因素与健康损害的分子流行病学和遗传流行病学，牵头建立了职业锰暴露工人队列、出生队列、男性健康队列，通过研究环境污染物的复合暴露对健康的损害效应，发现了金属复合暴露对人体健康的影响。迄今主持国家自然科学基金项目 5项（面上项目2项）、国家重点研发计划战略性国际科技创新合作专项子项目、省部级课题7项。在本研究领域发表高质量SCI 论文 140余篇，合计被引次数为2200余次；曾获教育部新世纪优秀人才、教育部霍英东青年教师基金、广西首届杰出青年基金、广西自然科学基金创新团队带头人，2022年获广西科学技术奖自然科学奖二等奖，2020年获中华医学科技奖青年科技奖，2019年获广西科技进步奖二等奖、第二届中国环境与健康大会特殊贡献奖，2017年获省级第十四届广西青年科技奖，2016年获得中国毒理学会神经毒理专业委员会学术年会优秀大会报告奖。主持制定中国环境诱变剂协会团体标准《ICP-MS检测血液中22种金属浓度的标准》。

李龙嫚，广西医科大学临床医学科研流动站在站博士后，广西医科大学基因组与个体化医学研究中心学术秘书，主要研究方向为环境、遗传流行病学；近年来采用全基因组关联分析、孟德尔随机化法、全表型组关联分析等遗传流行病学方法，开展了环境多污染物混合暴露对机体多系统的健康损害效应研究，发现、证实了一批影响非酒精性脂肪性肝病、代谢综合征等慢性代谢性疾病、泌尿系统疾病的环境、遗传危险因素及其因果关系，部分研究成果被美国南卡罗莱纳大学“The UofSC 2021 Big Data Health Science Conference”大会、2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛收录为壁报交流和论文汇编。近5年来，主持国家自然科学基金项目1项、联合基金项目子项目1项和广西科技重大专项子项目1项；参与国家重点研发计划项目1项、国家自然科学基金项目4项和广西重点研发计划1项；在本研究领域发表SCI论文17篇，影响因子总数96.572，合计被引次数为163次，单篇最高被引次数为111次；2022年获广西科学技术奖自然科学奖二等奖。

第一作者简介 

冯秀明，广西医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学专业博士研究生，主要研究方向为环境暴露组、基因组学和甲状腺癌流行病学，近年来采用贝叶斯核回归、Lasso回归等混合暴露模型和全基因组关联、全表型组关联、孟德尔随机化等遗传流行病学方法，从流行病学、遗传学、基因三个维度综合阐明金属复合暴露对健康的影响及甲状腺肿瘤的风险因素的关联分析，部分研究成果被2022学年环境诱变剂会议邀请口头报告、美国南卡罗莱纳大学“The UofSC 2022 Big Data Health Science Conference”大会壁报交流。近5年来，参与1项国家重点研发计划项目和4项国家自然科学基金项目科研工作，在本研究领域发表SCI论文7篇，研究成果发表在Evironment Pollution、Communications Biology、Clinical Nutrition、iScience、The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism等杂志。

杨文君，广西医科大学再生医学与医用生物资源开发应用省部共建协同创新中心的遗传学专业硕士研究生，主要研究方向为环境暴露组与基因组学，近年来采用全基因组关联、全表型组关联、孟德尔随机化分析等遗传流行病学方法，开展了环境暴露组与基因组学的研究，发现了外周血多种金属与疾病的因果关联。近5年来，参与1项国家重点研发计划项目和3项国家自然科学基金项目科研工作，在本研究领域发表SCI论文5篇，研究成果发表在Communications Biology、Clinical Nutrition、iScience、The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism等杂志。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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