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论文引用信息：

Yang, H., Pawitan, Y., Fang, F. et al. Biomarkers and Disease Trajectories Influencing Women’s Health: Results from the UK Biobank Cohort. Phenomics (2022). https://doi.org/10.1007/s43657-022-00054-1

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该项研究采用英国生物银行（the UK Biobank）链接的住院登记系统，进行了一系列的巢式病例对照研究，全面探索了妇女的各种疾病风险，并通过评估疾病之间发生的时序性，构建生物标志物和疾病轨迹，挖掘疾病早诊早治的潜在指标。

研究背景

“妇女能顶半边天”，妇女的健康对整个社会至关重要。然而，由于受到社会经济地位和生理心理因素的影响，多种疾病在女性中的发病风险升高，例如骨质疏松症、甲状腺疾病和乳腺疾病。然而，现有的研究仅仅针对了女性中的个别疾病，尚未描绘出影响女性健康的疾病图谱。

疾病的发生本身就具有先后时序性，女性各种疾病的发病时间也有先后，这就构成了疾病发生的轨迹。研究疾病轨迹有助于深入理解各种疾病发生的自然史，鉴别疾病早诊早治的关键时间点，对促进妇女全生命周期健康、提高医疗保健系统的成本效益、减少疾病的不良结局具有重要作用。此外，血常规、尿常规和激素的检测是临床上常用的检测项目，这些生物标志物也可以纳入到疾病轨迹评估中，为疾病的早期预防提供帮助。

研究结果

1 妇女高风险疾病图谱

英国生物银行队列在2006-2010年间入组了50万自然人群，研究者通过英国生物银行链接至英国各地的住院登记系统，至2019年底，随访了301种疾病的发病风险。经该文研究者分析，女性患82种疾病的风险要高于男性，其中，风险最高的疾病包括乳腺疾病、骨质疏松症、甲状腺功能亢进症、脚趾畸形等，这些疾病都与女性的激素或生活行为方式密切相关（图1）。年龄分层分析显示，83%的疾病在年轻和老年妇女中发病风险一致。一些与衰老相关的疾病，例如白内障、四肢骨关节异常以及脊柱和髋骨骨折仅在老年妇女中高发，而黑色素细胞痣和泌尿系统疾病在年轻的女性中高发。

▲图1 妇女高风险疾病图谱（Y轴显示女性与男性相比的疾病比值比（以对数形式显示）。X轴显示根据国际疾病分类（ICD-10）编码的疾病类别）

2 影响妇女健康的疾病轨迹

该文研究者在女性高发的疾病中发现了77对疾病的时序性关联，其中类风湿性关节炎由血清阴性向阳性的转变（M06→M05）、肿瘤的淋巴结向远处转移（C77→C78）以及腰背痛确诊为脊椎病（M54→M47)的时序关联最强。超过90%的疾病轨迹在年轻和老年女性中都存在。

此外，通过网络聚类分析可以将整个疾病轨迹网络分为九组疾病（图2）。其中，最大的一组包括骨折和骨关节疾病，显示出从骨折/关节疾病到骨关节植入物并发症的轨迹（图2 a）。第二个亚组包括从消化不良到胃肠炎和结肠炎的消化系统疾病轨迹（图2 b），而第三个亚组展示了乳腺癌从原位癌发展为远处转移癌的轨迹（图2 c）。其他亚组包括子宫疾病、退行性疾病、腰背痛、卵巢疾病、类风湿性关节炎和泌尿生殖道疾病(图2 d-i）。

▲图2疾病轨迹网络的亚组。（疾病的ICD-10代码显示在圆圈内。）

3 生物标志物和疾病轨迹

该文研究者又在77个疾病对中确证了4条三线轨迹（D1→D2→D3），并进一步检测了各轨迹中的首发疾病（乳腺癌、上肢神经病变和消化不良）与基线测量的65种血液和尿液生物标志物以及4项体格检查指标之间的关联（图3)，并用具有显著关联的生物标志物扩展三线疾病轨迹至四线轨迹（B0→D1→D2→D3，如图4所示）。

▲图3 生物标志物与乳腺癌、上肢神经病变和消化不良的关联

▲图4影响妇女健康的主要生物标志物和疾病轨迹

该文研究者发现，女性中较高水平的雌二醇能将乳腺癌的发病风险增加25%，并进一步展示了乳腺癌从诊断到淋巴结和远处转移的进展轨迹。此外，BMI、中性粒细胞计数、IGF-1、睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）也与乳腺癌的发病风险有关，但风险增加的比例不高。

较高水平的网织红细胞百分比、BMI和腰围能将上肢神经病变的风险增加26%-39%。此外，甘油三酯、胱抑素C、尿酸盐、血糖和C反应蛋白也与上肢神经病变风险增加有关；而上肢神经病变可能增加关节病变的风险，并在骨关节植入术后产生并发症。

该文研究者还进行了一系列敏感性分析，将开始随访的时间设定在参与基线调查后一年，并按年龄组分层进行分析，并未发现与上述结果有较大差异。

研究结论

这项研究全面描述了影响妇女健康的高风险疾病，主要包括内分泌、骨骼和消化系统疾病。研究中揭示了从生物标志物到疾病晚期症状的一系列疾病自然史，可为妇女疾病的早期干预提供参考，促进妇女健康。

Abstract

Women’s health is important for society. Despite the known biological and sex-related factors influencing the risk of diseases among women, the network of the full spectrum of diseases in women is underexplored. This study aimed to systematically examine the women-specific temporal pattern (trajectory) of the disease network, including the role of baseline physical examination indexes, and blood and urine biomarkers. In the UK Biobank study, 502,650 participants entered the cohort from 2006 to 2010, and were followed up until 2019 to identify disease incidence via linkage to the patient registers. For those diseases with increased risk among women, conditional logistic regression models were used to estimate odds ratios (ORs), and the binomial test of direction was further used to build disease trajectories. Among 301 diseases, 82 diseases in women had ORs > 1.2 and p < 0.00017 when compared to men, involving mainly diseases in the endocrine, skeletal and digestive systems. Diseases with the highest ORs included breast diseases, osteoporosis, hyperthyroidism, and deformity of the toes. The biomarker and disease trajectories suggested estradiol as a risk predictor for breast cancer, while a high percentage of reticulocyte, body mass index and waist circumference were associated with an increased risk of upper-limb neuropathy. In addition, the risk of cholelithiasis was increased in women diagnosed with dyspepsia and diaphragmatic hernia. In conclusion, women are at an increased risk of endocrine, skeletal and digestive diseases. The biomarker and disease trajectories in women suggested key pathways to a range of adverse outcomes downstream, which may shed light on promising targets for early detection and prevention of these diseases.

福建医科大学叶为民教授为本文通讯作者、杨昊旻副教授为第一作者。本研究得到中央引导地方科技发展专项[2019L3006; 2020L3009]、福建省自然科学基金[批准号：2021J01721]，福建医科大学高层次⼈才启动基金[批准号：XRCZX2020007]，福建医科大学启航基金[批准号：2019QH1002]，福建医科大学项目库[批准号：1100160208]的资助。

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