该研究采用病例对照研究方法，回顾性分析了中国新生儿基因组计划中血流动力学异常的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA)并接受临床上标准的布洛芬治疗患儿的预后。通过比较治疗有效组和无效组，该团队发现CYP2C9*3位点的基因检测可能有助于预测胎龄大于30周的hsPDA患者的布洛芬治疗效果。

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00028-9

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研究背景

口服布洛芬是治疗有血流动力学异常的动脉导管未闭(hsPDA)的有效方法，可以减少严重并发症(如肺动脉高压，坏死性小肠结肠炎和颅内出血等)的发生，降低需要手术治疗的概率。在PharmGKB数据库中显示，细胞色素P450基因的单核苷酸多态性(SNPs)以及rs9933632、rs6500265和rs20417三个位点与布洛芬的代谢速率、毒副作用和疗效相关。该团队研究分析了这些单核苷酸多态性是否会影响布洛芬治疗hsPDA患儿的效果和副作用，并希望对临床的精准治疗有所帮助。

研究方法

01 纳入标准：

1) 患儿有气急、呛咳、多汗等表型，超声心动图检测提示为血流动力学异常的动脉导管未闭， 经过有经验的超声科医生和新生儿临床专家共同诊断为hsPDA的患者；

2)患者均接受了3天为一疗程的标准口服布洛芬治疗；

3)患者均进行了基因测序。

02 排除标准：‍

1) 患者因其他症状服用布洛芬；

2) 患者在治疗过程中出院。

03 相关定义：

布洛芬治疗有效：疗程结束后七天内动脉导管闭合；

保守治疗：包括液体限制，通气治疗和利尿剂治疗。 

本研究纳入了2014年1月至2020年6月参加中国新生儿基因组计划(CNGP，NCT03931707)的hsPDA患者，并获取二代测序数据。研究位点包括8个布洛芬相关SNPs(CYP2C9*2、CYP2C9*3、CYP2C8*2、CYP2C8*3、CYP2C8*4、rs9933632、rs6500265和rs20417)。二代测序数据未包含的位点将被剔除。本研究通过对测序数据进行分析，比较了布洛芬治疗有效组和无效组中相关SNPs的等位基因频率。

研究结果

本研究根据hsPDA的定义，将185名胎龄在24至40周的hsPDA汉族患者分为了胎龄小于或等于30周(131人)和胎龄大于30周(54人)两组。在这两组中，治疗有效组和无效组患者的临床基本信息、布洛芬治疗疗程数、接受保守治疗率、并发症和不良反应的发生率均无显著性差异(表1)。

表1 布洛芬治疗hsPDA患者的临床资料 (n=185) 

†TB: total bilirubin，即总胆红素；部分患者治疗后的胆红素数据缺失，因此该临床特征中胎龄小于等于30周总人数为126，胎龄大于30周总人数为48。

* 比较胎龄小于等于30周治疗无效组与胎龄大于30周治疗无效组的手术率。

在该研究中，共检测到18名患者携带CYP2C9*3-C位点，1名患者携带CYP2C9*2-T位点。在胎龄大于30周的患者中，治疗有效组的CYP2C9*3-C等位基因频率高于无效组(16% vs 0, p=0.0391)。而在胎龄小于或等于30周的患者中，CYP2C9*3-C和CYP2C9*2-T等位基因频率之和在治疗有效和无效两组之间差异无显著性(13% vs 11%, p=0.768) (表2)。

表2 与布洛芬相关SNPs的患者人数(CYP2C9*2-T和CYP2C9*3-C)

讨论及研究意义

hsPDA的评估和治疗管理是新生儿临床治疗中的重要问题，医生需要平衡由于药物治疗导致的副作用和该疾病严重并发症之间的关系，而这在极早产儿中更为关键。该研究认为在胎龄大于30周的hsPDA患儿中，布洛芬对携带CYP2C9*2-T或CYP2C9*3-C位点的患者的治疗更有效。该结果或可以为预测患儿是否能从布洛芬治疗中获益提供帮助。对于不携带CYP2C9*2-T或CYP2C9*3-C位点的患儿或许可以考虑暂缓布洛芬治疗，防止并发症和药物不良反应带来的危害大于治疗带来的益处的情况发生。未来，在这个方面，仍需要更大的样本量研究以提供更加准确的结果。

Abstract

Hemodynamically significant patent ductus arteriosus (hsPDA) is a severe condition in newborns. Ibuprofen is an effective treatment to reduce the severe complications and the need for surgical treatment. Several single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were related to the ibuprofen metabolism, treatment effects, and the onset of side effects. The effects of SNPs on hsPDA response after ibuprofen treatment are unknown. Therefore, in this study, we recruited hsPDA patients with standard ibuprofen treatment. Those patients had participated in China Neonatal Genomes Project (CNGP, http://ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03931707) with next-generation sequencing data. We reanalyzed the sequencing data and compared the allele frequencies of known ibuprofen-related SNPs between ibuprofen Responder and Non-responder groups. In total, 185 hsPDA patients were recruited with gestational age (GA) ranging from 24 to 40 weeks. No significant differences were detected in the basic information, period of ibuprofen treatment, rate of conservative treatment, complications, and side effects between ibuprofen Responder group and Non-responder group. Totally, 17 hsPDA carried CYP2C9*3 and one with CYP2C9*2 were detected. In the GA group of more than 30 GA weeks (GA > 30 wks group), we found higher allele frequency of CYP2C9*3 in Responder group than in Non-responder group (16% vs. 0, p = 0.0391). In the GA group of less than 30 GA weeks (GA ≤ 30 wks group), the sum allele frequency of CYP2C9*3 and CYP2C9*2 had no stastical difference between two groups (Responder group vs. Non-responder group, 13% vs. 11%, p = 0.768). Therefore, we came to conclude that genetic tests of CYP2C9*3 site may benefit the prediction of ibuprofen treatment outcome for hsPDA patients with gestational age of more than 30 weeks.‍

通讯作者简介

周文浩，主任医师，教授，博士生导师。

现任复旦大学附属儿科医院副院长，上海市出生缺陷防治重点实验室副主任。中华医学会儿科学分会新生儿学组组长。

专业领域为新生儿危重症诊治临床及转化研究，建立中国新生儿神经重症联盟和中国新生儿基因组计划。承担国家自然科学基金9 项。在《Nature Medicine》、《JAMA Pediatric》、《Developmental Cell》等专业SCI论文128篇。获省部级科技进步二等奖 4 次，获专利 10 项。入选教育部新世纪优秀人才计划、上海市领军人才和上海市优秀学术带头人。

陈乡，儿科学博士

主要研究方向新生儿遗传性疾病和神经系统疾病的表型基因型谱及致病机制研究。以第一作者发表SCI 5篇，中文核心5篇。

所获荣誉：2018年中国红十字会院士博爱奖学金；2019年复旦大学光华奖学金；2019年复旦大学优秀团员；2020年上海市儿科青年医师论坛暨第八届上海市儿科青年医师英文论文演讲比赛二等奖；2021年入选复旦大学附属儿科医院优秀住院医师培训计划。参加会议及学术交流：2016和2017年两届中华儿科年会，2篇投稿获得大会发言；2019年美国神经科学年会，壁报交流；2021年ASHG会议，壁报交流。

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