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https://doi.org/10.1007/s43657-023-00098-x

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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-023-00098-x

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Quan, M., Cao, S., Wang, Q. et al. Genetic Phenotypes of Alzheimer’s Disease: Mechanisms and Potential Therapy. Phenomics (2023). https://doi.org/10.1007/s43657-023-00098-x

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其生物学定义为该病患者大脑内存在含有β-淀粉样蛋白的斑块和含有tau的神经原纤维缠结（NFT）。经过多年的深入研究，我们对AD的遗传因素及其机制有了广泛的了解。根据家族史，AD在遗传学上可分为散发性AD（SAD）和家族性AD（FAD）。FAD占总AD的15-25%，为研究该疾病的发病机制和进展轨迹提供了一个合适的模型。该文章回顾了AD遗传学研究的最新进展，总结了AD不同致病和风险基因的遗传表型及分子机制，进一步比较了FAD和SAD在发病机制和遗传表型上的差异，并回顾了AD基因治疗的临床前和临床研究。这种整合不仅有助于理解AD遗传机制的共性和异质性，也有利于临床诊断和分类、基因靶向疗法的开发，以及基于不同遗传表型的临床试验设计。

图一 世界上主要的FAD队列研究（DIAN：显性遗传阿尔茨海默病网络；CFAN：中国家族性阿尔茨海默病网络；GMAJ：孟德尔型年轻型AD的遗传学；ADAD：常染色体显性AD）

FAD研究主要集中在美国、英国、哥伦比亚、法国和中国，逐渐形成国际多中心合作的局面。

FAD的致病基因

世界上有几项关于FAD的大型遗传队列研究，最具代表性的是美国的显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）研究，该研究发现了许多AD遗传和诊断生物标志物。最大的FAD队列研究是中国家族性阿尔茨海默病网络（CFAN）。遗传队列研究报告了包括FAD的三大主要致病基因（PSEN1、PSEN2和APP）在内的许多相关基因的突变和变异。FAD已知致病基因突变存在人种的异质性，即不同的人群中突变位点不同。APP基因突变主要引起Aβ生成增多和累积、tau过度磷酸化、突触蛋白减少和变性、胶质细胞激活和免疫-代谢紊乱、脂质稳态失衡、线粒体动力学异常、自噬减少、神经元凋亡坏死。PSEN1基因突变主要引起Aβ剪切异常、tau过度磷酸化、突触可塑性和稳态失衡、氧化应激增加等，未见自噬异常。PSEN2基因突变和PSEN1基因突变引起的病理改变类似，但未见突触功能异常和神经元损伤。

FAD中APOEε4和其他风险基因

APOEε4是目前公认的最强的AD危险因素。许多研究表明，它不仅和SAD有关，可能引起家族聚集，同时也影响FAD的发生发展。除APOE外，其他变异的效应较小，群体患病率较低，或两者兼有。研究已经确定了几个基因是FAD的主要风险基因，包括TREM2、SORL1和ABCA7。APOEε4引起的一系列病理改变与PSEN1基因突变类似，对脂质代谢的影响更明显，且增加血脑屏障通透性，葡萄糖代谢减低，而未见自噬异常。TREM2变异中未见脂质代谢异常和线粒体功能紊乱。SORL1变异未见突触功能障碍、炎症和氧化应激，也未见脂质代谢异常。ABCA7变异未见tau病理改变、线粒体功能障碍和自噬异常。

FAD和SAD的比较

通常来说，FAD和SAD有共同的发病机制，例如Aβ毒性、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激、神经炎症和自噬功能障碍等。FAD的生物标志物的变化也与SAD的相似。二者也存在差异，FAD是由致病基因突变引起，SAD是由遗传、环境以及未知因素共同决定。FAD患者通常比SAD患者发病年龄更早，病程更长。FAD具有更严重的Aβ负荷和tau病理，神经原纤维缠结的发展更早更快，神经元死亡更快等等。SAD中存在其他合并症，例如脑血管病、嗜银颗粒病和海马硬化症，而这些在FAD没有发现。如果仅根据典型病理改变而将SAD和FAD等同，会阻碍人类对AD发病机制和病理生理的更好理解。SAD患者大脑中主要存在Aβ42 I型纤维细丝，而FAD和其他疾病患者中主要存在II型。在FAD中，终身痴呆的风险非常高，接近100%，而在SAD中这一比例较低，在APOEε4相关的AD中约为22-95%，在APOEε4无关的AD中为7-35%。因此，将来应更多研究二者的不同机制。

AD基因治疗

临床前研究发现，人类神经干细胞（NSC）代替成纤维细胞来递送神经生长因子（NGF），NSC生成BDNF，NSC的遗传修饰，FGF2基因通过腺相关病毒（AAV）递送，间充质干细胞（MSC）移植和miRNA-937在MSC中的过表达，删除Bax基因，靶向AβPP和LRP-1过表达以及APOE表达的反义寡核苷酸（ASO），使用修饰的病毒将PGC1-α基因传递给小鼠脑细胞等，均在AD模型鼠中有一定疗效，改善认知功能。临床研究发现，使用重组AAV将NGF递送到轻中度AD患者基底前脑可以促进胆碱能神经元的存活，且安全性和耐受性良好，但随后的2期研究未达到疗效终点；体外或体内NGF基因治疗，可引起神经元细胞肥大、轴突发芽和功能标志物激活等反应，持续了10年且安全；一种基因剪切技术可将APOE4转化为APOE3。此外，克雷珠单抗、仑卡奈单抗、E2801、甘特奈鲁单抗和索拉奈珠单抗正在ADAD队列和DIAN队列人群中开展2期和3期临床试验。LX1001在用于APOE4纯合子AD患者的1/2期临床试验。

展望

由于AD的不同遗传亚型表现出不同的症状或病程，不同亚型之间是否存在重叠和转换需要进一步研究。例如，早发性AD的突触损失更为明显，可以影响乙酰胆碱、去甲肾上腺素γ-氨基丁酸和体液蛋白水平。因此，早发性AD基因治疗的临床试验应该比通常的原型疾病更早干预，并且考虑到大多数AD病例的多基因性质，多靶点联合治疗可能比单靶点药物更有效。在进行AD基因治疗的临床试验时应注意遗传表型，这可以使研究人员更准确地设计实验，选择合适的受试者，并获得可靠的疗效和安全性结果。AD基因治疗还应考虑基因与环境的相互作用，因为各种环境因素导致了AD的复杂病因。动物模型和人类的研究表明，环境AD风险因素可诱导关键AD相关基因和通路的表观遗传学修饰，例如氧化应激。此外，在环境风险因素中，许多是可以预防的。因此，在进行基因治疗临床试验时，也应考虑环境风险因素，特别是对于晚发性AD患者和来自不同环境的患者。

总结

几个基因参与了FAD的遗传发病机制和高风险。不同的致病基因表现出不同的表型和潜在的分子机制，其中一些与SAD相同，而一些是特定突变所特有的。未来AD的基因治疗应更多地关注遗传表型，并在设计临床试验时采取更精准的和个性化的治疗策略。

Abstract

Years of intensive research has brought us extensive knowledge on the genetic and molecular factors involved in Alzheimer's disease (AD). In addition to the mutations in the three main causative genes of familial AD (FAD) including presenilins and amyloid precursor protein genes, studies have identified several genes as the most plausible genes for the onset and

progression of FAD, such as triggering receptor expressed on myeloid cells 2, sortilin-related receptor 1, and adenosine triphosphate-binding cassette transporter subfamily A member 7. The apolipoprotein E ε4 allele is reported to be the strongest genetic risk factor for sporadic AD (SAD), and it also plays an important role in FAD. Here, we reviewed recent developments in genetic and molecular studies that contributed to the understanding of the genetic phenotypes of FAD and compared them with SAD. We further reviewed the advancements in AD gene therapy and discussed the future perspectives based on the genetic phenotypes.

团队介绍

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心是集临床与科研于一体的新型创新科室，是国内第一个把记忆门诊、实验室和研究型病房结合成三位一体的“认知单元”诊疗模式。采用临床、影像和生物标记物相结合的最新国际诊断标准对患者进行精准诊治，药物治疗与非药物治疗相结合，开展认知训练。中心也承担了30余项药物临床试验，拥有国际一流药物开发项目10余项，和国际有着广泛的合作与交流，中心也吸引了大量的外国友人和国内名人的参观，积累了丰富的临床和科研经验。收治来自全国各地的老年退行性和认知障碍疾病患者，有不同程度的认知障碍疾病，包括阿尔茨海默病、血管性认知障碍等各种类型的疑难疾病。团队领头人是享誉国内外的著名神经病学专家，贾建平教授。他带领团队牵头制定了包括首部《中国痴呆与认知障碍指南》在内的30余部指南，提高了痴呆诊断率。团队共发表SCI论文300余篇，获得包括脑计划重大项目在内的多项国家级和省部级课题，获国家科学技术进步二等奖和北京市科技进步一等奖，获得金牌团队称号，受到国际的广泛认可。

通讯作者

贾建平，国之名医，中央保健专家，曾兼任中华医学会神经病学分会主委和中国医师协会神经内科医师分会会长，并发起两个学会痴呆组织，推动了中国痴呆事业的发展。一直围绕阿尔茨海默病（AD）潜心研究，率先提出中国人AD发生规律和遗传异质性，以及无症状期诊断和预防的系统理论与方法。主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南，对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，多次获优秀教材奖，出版147万册，被168家医学院校使用。主持了33项礼来、卫材、渤健等国内外知名药企的高水平抗痴呆药物临床试验，并设计其中多个项目。发表论文730余篇，其中在Lancet、BMJ、Lancet Neurol、Lancet Public Health、Brain等知名杂志发表SCI论文296篇，被引超百次的文章22篇，总被引28000余次，连续三年入选全球高被引学者。获国家科技进步二等奖（2013）、北京科技进步一等奖（2020）。2015年获北京学者。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖，该奖是痴呆领域的最高奖项，每年仅颁发给一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位华人获奖者，被评价为“中国AD临床研究引领者（chief architect）”，“在痴呆机制和诊治研究方面做出了杰出贡献，提升了世界中、低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平”。

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Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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