论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00017-y

研究背景

作为能将酒精代谢的中间产物，乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase 2, ALDH2）在酒精代谢中发挥着重要作用。乙醛转化为无毒的乙酸，最终以水和二氧化碳排出体外，达到解毒的作用。而编码ALDH2的基因在中国人群中又存在明显的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP），所谓基因SNP，指的是在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列差异，它是人类可遗传变异中最常见的一种。

鉴于ALDH2 Glu504Lys等位基因在东亚人群中的高频分布，该课题组不禁思考，这种突变是如何产生的？这种有害突变为什么没有被自然选择所淘汰？又为何只在东亚地区具有较高频率？这些疑问目前在学术界尚无定论，但存在一些猜想和假说。

因此，研究ALDH2基因在特定环境和背景下的作用机制，有助于对特定人群实现基于遗传和环境因素的精准医疗（Precision Medicine）。在未来的心血管和其他疾病的治疗中，该课题组希望实施基于ALDH2的精准医疗方案，来改善东亚及全球亚裔人口的健康管理。

概述

关于ALDH2基因多态性的研究主要集中在rs671位点，该位点发生的鸟嘌呤G到腺嘌呤A的突变，能够使编码的第504位谷氨酸替代为赖氨酸，从而降低ALDH2蛋白酶活性，导致饮酒后乙醛在体内蓄积，出现脸红、心动过速等不良反应。

所谓遗传漂变，就是在较小的种群中，个体之间的随机交配会使等位基因或单倍型频率发生随机波动，最终使某个等位基因或单倍型被固定下来。自然选择可驱动生物产生适应进化，遗传漂变也可导致生物发生随机进化，ALDH2 Glu504Lys在东亚乃至世界范围的差异分布不能单纯用遗传漂变解释，一些环境因素可能同时对其起到了选择作用。该课题组结合以往的文献报道，讨论了几种可能的环境因素。

与饮酒的关系（Relationship with Alcohol Consumption）

比如，饮酒行为是与ALDH2 最密切相关的环境因素之一。ALDH2 Glu504Lys等位基因不仅能使个体在饮酒后出现脸红等不良反应，还会增加饮酒者罹患心脏疾病、食管癌、胃癌、肝癌等疾病的风险。然而，在ALDH2基因的演化过程中，饮酒并没有通过负选择作用淘汰ALDH2 Glu504Lys 等位基因这一有害突变，甚至没有降低它在自然界中的频率。究其原因，一方面相对低频低度饮酒的生活环境很难将突变基因的劣势表现出来，另一方面，突变个体会因为“脸红综合征”有意减少酒精的摄入量。

与乙型肝炎病毒感染的关系（Relationship with Hepatitis B Virus Infection）

从地理分布上来看，乙肝病毒在东亚的感染率显著高于欧美地区，且在我国，乙肝病毒携带率东南沿海地区较高，西部地区较低。ALDH2 Glu504Lys 等位基因在中国东部沿海、韩国、日本频率较高，而在中国西北、华北及欧美地区较低，说明二者之间存在良好的地理相关性。因此有人推测乙肝病毒感染可能影响了ALDH2 Glu504Lys的频率分布，具体原因尚不清楚，还需要进一步的证据证实。

讨论

ALDH2这一变异（ALDH2 Glu504Lys）在高加索人群中频率不足5%；而在东亚等国，特别是中国、韩国、日本人群中，频率高达30-50％。该课题组及国内外其他团队研究表明，ALDH2 Glu504Lys 变异能增加冠心病、心肌梗死、糖尿病心肌病和药物诱导性心脏病的发病风险。因此，ALDH2这种基因变异可能在一定程度上增加了东亚和亚裔人群的疾病发生风险。

研究表明，东亚地区自直立人以来进化是连续的，其间未发生过大规模外来人群对本土人群的替代，这就能够解释为什么ALDH2 Glu504Lys 等位基因的传播仅仅局限于东亚内部，却没有散布到亚洲以外的人群。而ALDH2 Glu504Lys 等位基因在中国及周边国家的频率分布特点可能与东亚人群的南北互动和融合有关。

有学者认为ALDH2 Glu504Lys等位基因起源于中国东南沿海的百越部落，也有学者认为ALDH2∗504Lys等位基因很可能是由华中地区的汉族移民携带南下的，而不是起源于现在频率最高的地区（东南沿海）的土著人群。无论哪种观点，ALDH2∗504Lys等位基因可能起源于某一特定种群（该种群人口数量较小，且与外界缺乏基因交流），且因遗传漂变在种群中达到稳定频率。

而大部分疾病，都是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用造成的，致病的遗传因素又大多与人类进化中的环境改变密切相关。在ALDH2基因的演化进程中，作为主要驱动力的环境因素无疑在其中扮演着重要角色。

Abstract

Gene polymorphism of acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2), a key enzyme for alcohol metabolism in humans, can affect catalytic activity. The ALDH2 Glu504Lys mutant allele has a high-frequency distribution in East Asian populations and has been demonstrated to be associated with an increased risk of cardiovascular disease, stroke, and tumors. Available evidence suggests that the evolution of the ALDH2 gene has been influenced by multiple factors. Random mutations produce Glu504Lys, and genetic drift alters the frequency of this allele; additionally, environmental factors such as hepatitis B virus infection and high-elevation hypoxia affect its frequency through selective effects, ultimately resulting in a high frequency of this allele in East Asian populations. Here, the origin, selection, and spread of the ALDH2 Glu504Lys allele are discussed, and an outlook for further research is proposed to realize a precision medical strategy based on the genetic and environmental variations in ALDH2.

孙爱军，复旦大学附属中山医院教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。目前担任上海市心血管临床医学中心副主任，中华医学会心血管病学分会委员、美国心脏协会委员（FAHA）、欧洲心脏病学会委员（FESC）。主要从事心力衰竭的临床和基础研究，发现了离子通道基因突变导致心力衰竭的新机制，拓展了传统观点；阐明了线粒体关键酶发挥心肌保护、延缓心衰进展的新机理。上述研究获多项国家发明专利并转化，以通讯或第一作者在Circulation，Cir Res等发表SCI论文50余篇。主持10余项国家级、上海市基金，获上海市科技进步一等奖、全国优秀科技工作者、中国青年科技奖等科技奖励或荣誉。

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