近日《表型组学》（Phenomics）期刊在线发表了复旦大学类脑智能科学技术研究院王鹤教授课题组题为Measurement of Cerebral Oxygen Extraction Fraction Using Quantitative BOLD Approach: A Review的综述论文。

该文系统性地综述了磁共振定量血氧水平依赖（qBOLD）技术用于评估大脑氧摄取分数（OEF）的理论基础、测量方法，以及在脑部疾病的临床应用。文章着重比较了qBOLD技术所依赖的物理模型和测量方法之间的异同，对qBOLD技术在临床应用中目前存在的局限性进行了讨论。该文提出，基于qBOLD成像策略和分析方法需要达成共识，基于此，qBOLD技术才能成为MRI组织功能评估的重要工具，从而在临床的大样本研究中发挥作用。

论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-022-00081-y

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什么是qBOLD技术？

氧摄取分数（OEF）反映的是组织通过毛细血管网从血液中获取氧气的比例，是评估组织功能特定的生物标志物。在脑血流降低的低灌注区域，OEF的升高，往往可以被认为是维持组织功能的一种代偿机制。通过追踪15O-放射性核素，PET成像一直被认为是定量OEF的金标准，但是由于价格昂贵，且存在放射性，一定程度上阻碍了该技术的普及。磁共振作为一种相对安全，且对比度丰富的成像模态。如果能够检测OEF的变化，则会有更重要的临床应用价值，以及更大的研究灵活性。

qBOLD技术是MRI测量OEF的分支技术之一，其主要利用的是血氧水平依赖（BOLD）效应，间接反映颅内血氧代谢的变化。由于脱氧血红蛋白（dHb）对MRI信号的扰动，不同回波时间下qBOLD信号存在一定的差异，借助MR信号衰减模型，qBOLD可以实现全脑体素级别的OEF定量，这也是最早能够做到局部组织OEF定量的成像技术。该技术不需要获取血管的具体几何信息，只需要血管分布的统计特征，这也是其能够做到体素级定量的重要原因之一。

目前，qBOLD技术仍存在一些问题。文章作者认为，主要由于两大因素：一是模型中复杂的参数耦合关系，二是模型本身的前提假设。基于此，目前已经有不少工作，利用磁共振技术去剥离灌注参数，或者降低磁化率对模型的影响，减少定量对模型的依赖，提高OEF估计的准确性。这些基于qBOLD的优化技术，一直在发展中。

磁共振qBOLD信号采集

最早提出采集qBOLD信号的是GESSE序列，相当于在自旋回波后跟着一连串的梯度回波，利用了T2和T2’的弛豫过程在回聚脉冲前后的不对称性，来进行不同弛豫过程的信号分离。由于采集时间过长，该方法很难在临床上普及，但仍然为磁共振定量OEF的后续工作奠定了一定的基础。

目前采集qBOLD信号最成熟的序列是ASE（asymmetric spin echo），由于回波时间是固定的，T2的弛豫过程可以考虑为一个固定的权重，且可以降低TE不同带来的扩散效应的影响。同时，该序列的读出方式切换成了EPI，较短的成像时间可以很好克服头动带来的影响，且更有利于做全脑采集。但是ASE序列无法利用自身的数据进行场不均匀性的矫正，需要额外采集场图。所以，在2016年有工作提出了三维成像的GASE序列，该序列通过在层方向过采样，来对磁场梯度的不均匀性进行补偿，且这个过程是内嵌在序列之中的，也简化了后处理的定量过程。

除了场不均匀性，脑脊液的信号干扰也会影响OEF定量的准确性。所以在GASE的基础上，后续衍生出了FLAIR-GASE序列，该序列通过设置反转脉冲的时间，对脑脊液的信号进行抑制，进一步提高了ASE序列定量OEF的准确性。

OEF的参数定量与多参数qBOLD

基于qBOLD进行参数定量的过程相对比较统一，如果采用ASE序列采集，则可以直接跳过T2定量的过程，实现对T2’的直接定量。而定量公式的本质是，在一定的假设前提下，即在长时间尺度下，默认OEF与T2’和血容量的乘积成反比。虽然可以通过公式外推，先单独定量血容量等参数。但是显然这些参数之间存在耦合，且无论是ASE还是GESSE (gradient echo sampling of the spin echo)序列，其采集的信号通过拟合来同时确定这些参数，在信噪比SNR上，对定量的准确性提出了挑战。基于此，作者的研究往往是在分辨率与SNR上进行取舍。

由于定量公式相对直接，为了克服信噪比的问题，有工作提出了多参数qBOLD的方法。该方法则不再依赖单一的采集序列，而是对OEF定量公式的每一个参数单独测量，比如利用动态磁敏感打药灌注序列测量血容量，利用多回波梯度回波和多回波自旋回波测量弛豫参数，然后直接代入公式计算OEF。由于这里使用的序列，全部是各大厂商的商用序列，所以在临床实施的时候比较简单，且动态磁敏感打药灌注序列本身也是脑肿瘤，脑梗的常规临床检查序列，所以可以与临床工作很好对接。但是其最大的优点还是提高了信噪比，这样相对于传统的qBOLD方法，可以做到较高分辨率的成像。

但是多参数qBOLD也存在明显的局限性。首先是临床的打药序列是侵入式的，而且无法区分动脉与静脉的血容量占比，而qBOLD技术原本是依赖于BOLD效应，是只聚焦于静脉的技术，动脉的混入一定程度上会给最终结果带来误差。同时，打药序列对血容量的定量是相对定量，很难做到绝对定量，通常需要经验数值的辅助。但是即便如此，临床研究表明，多参数qBOLD的相对定量数值，结合常规检查，足以给予临床医生丰富的信息。另外，多序列的扫描，在图像配准上有时候会带来挑战，尤其是当其中一个序列扫描质量不佳的情况下，可能会导致整个多参数qBOLD的流程无法实现。多回波自旋回波则是显著拉长扫描时间的潜在因素，所以，也有科研人员针对如何在短时间获得高质量的T2图谱，做了更深入的研究，认为3D GRASE采集可以有效避免受激回波在T2定量的影响，缓解OEF数值被高估的问题。

qBOLD技术在颅脑疾病的应用

qBOLD技术目前主要是进行脑部成像，其最典型的应用是在脑血管疾病中。升高的OEF是评估缺血半暗带很重要的生物标志物，也是医生诊断中评估可挽救组织体积的核心指标之一。在一项基于单侧颈内动脉或中动脉硬化的研究中，研究人员观察到OEF的增加与血管病变同侧半球的CBF减少有关，这种现象其实也被称为血流动力学第二阶段损伤。目前，这种现象在脑小血管病中也有发现，并同时伴随者白质高信号负荷的增加以及病程的延长。事实上，分水岭区域OEF的升高也被发现与微观结构损伤和更大的白质高信号负荷有关，这可能意味着OEF的变化导致WMH的增长。

另一个qBOLD技术常应用的疾病是镰状细胞疾病（SCD）。虽然SCD患者会表现出类似中风的症状，但与脑血管疾病不同，SCD血流动力学最直接的变化是动脉氧含量的降低，导致氧输送不足。因此，CBF和OEF的全局性升高是满足脑氧代谢需求所必需的，而且这种升高可以被检测到。然而，随着深部白质无症状脑梗死密度的增加，该区域的CBF仍会减少，该区域OEF的信息在SCD中变得更加重要，这也突出了qBOLD作为一种体素水平定量OEF的技术优势。

在脑肿瘤领域，qBOLD技术也有所应用，但由于脑肿瘤患者通常也需要配合打药序列，所以主要利用的是多参数qBOLD方法。一项前瞻研究表明，尽管血容量较高，但高级别胶质瘤仍比低级别胶质瘤表现出较高的OEF，而且高OEF的体积随着肿瘤组织的恶性程度而增加。多参数qBOLD方法识别高级别胶质瘤缺氧区域的可行性也因此得到了初步证实。OEF升高引起的长期缺氧也可以作为区分胶质瘤患者表皮生长因子受体扩增的标志，但它可能不是总生存的独立预测因子。

qBOLD技术的后续发展

总的来说，qBOLD技术的采集方式与定量过程已经比较完整，但是在定量准确性上还有许多可做的工作。除了本身基于拟合的方式进行定量，也有研究人员尝试使用贝叶斯的方法来提高定量过程的鲁棒性。另外从成像端出发，越来越多的研究开始结合动脉自旋标记技术，来剥离灌注对OEF定量的影响，也一定程度上打破了参数之间的耦合关系。此外，qBOLD技术极其依赖物理模型，一些不是由脱氧血红蛋白导致的磁化率扰动会对信号产生严重的影响，这也是qBOLD方法不适用于出血患者的原因。结合定量磁化率成像，利用梯度回波的幅度和相位信息，有望打破这种约束。

此外，qBOLD技术依赖许多经验参数，但是在病理条件下这些物理参数不再是一个固定值，甚至会对弛豫参数也有影响。如何同时测量如血容量这些生理参数也显得尤为重要。值得注意的是，qBOLD技术已经开始向乳腺和肾脏等颅颈以下器官迁移，对于快速采集的依赖越来越明显，ASE-EPI在该技术向其他脏器迁移的过程中起到了重要的作用。

但是，qBOLD技术完全走向临床还有很长一段距离，如何标准化采集序列，统一的后处理过程，需要学界达成共识。另外，越来越多结合qBOLD技术与其他MRI技术的方法也不断脱颖而出，OEF的定量已是百家争鸣的趋势，但是如何真正帮助到临床，还需要各位磁共振科研人员继续探索。

Abstract

Quantification of brain oxygenation and metabolism, both of which are indicators of the level of brain activity, plays a vital role in understanding the cerebral perfusion and the pathophysiology of brain disorders. Magnetic resonance imaging (MRI), a widely used clinical imaging technique, which is very sensitive to magnetic susceptibility, has the possibility of substituting positron emission tomography (PET) in measuring oxygen metabolism. This review mainly focuses on the quantitative blood oxygenation level-dependent (qBOLD) method for the evaluation of oxygen extraction fraction (OEF) in the brain. Here, we review the theoretic basis of qBOLD, as well as existing acquisition and quantification methods. Some published clinical studies are also presented, and the pros and cons of qBOLD method are discussed as well.

通讯作者介绍

王鹤

王鹤，现任复旦大学研究员，博士生导师；复旦大学张江国际脑影像中心执行主任；中国康复医学会脑功能检测与调控康复专业委员会常委；上海生物医学工程学会放射学分会常委；上海市非线性科学学会监事；上海康复医学会脑功能检测与调控康复专业委员会副主任委员；上海市生物医学工程学会智慧医学诊断专委会常委。致力于磁共振成像与后处理技术的研发，已发表SCI论文60多篇；申请国家发明专利16项，已授权10项；主持国家自然科学基金面上项目、上海市科委面上项目、市级重大专项子课题等10余项课题。

第一作者介绍

李宏玮

李宏玮，男，复旦大学类脑智能科学与技术研究院，直博生。主要研究方向为超高场磁共振灌注成像序列的开发以及临床研究。目前在国际磁共振学术年会（ISMRM）共发表摘要5篇。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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