近日，《表型组学》（Phenomics）期刊在线发表了华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授课题组题为Increased Soluble Epoxide Hydrolase Activity Positively Correlates with Mortality in Heart Failure Patients with Preserved Ejection Fraction: Evidence from Metabolomics的研究论文。

该研究利用基于液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）的方法，通过对射血分数保留型心力衰竭患者（Heart failure patients with preserved ejection fraction, HFpEF）与健康对照人群的跟踪调查，评估可溶性环氧水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH） 相关代谢物与临床终点的相关性，指出sEH活性的增加与HFpEF患者的心源性死亡率相关（特别是在老年心律失常患者中），并提示抑制sEH活性可能是改善HFpEF患者心脏功能的一种很有前景的治疗策略。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00069-8

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研究背景

心力衰竭（Heart failure, HF）患者中有超过50%以上为HFpEF，特别是在中老年人群中。流行病学调查显示，HFpEF的五年生存率仅有35%，甚至比一些癌症患者的预后更差。随着近年来我国人口老龄化日趋明显，HFpEF带来的住院率和死亡率呈逐年上升趋势。但现有的心衰治疗办法，对于HFpEF的治疗效果有限。面对HFpEF带来的日益增多的医疗资源需求，亟需针对HFpEF患者的治疗方案。环氧-二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）包括一系列二十烷酸，通过细胞色素P450由花生四烯酸代谢而来。EETs在体内的浓度主要由sEH调节，并参与心血管系统的多种内源性调节过程，具有多种心脏保护作用，包括改善心肌肥大、抗炎及血管舒张等。亦有研究指出，sEH被确定为HF的易感基因，有望成为HF患者的治疗靶点。综上，通过调节sEH活性，获得稳定浓度的EETs水平，将有可能为HFpEF提供新的治疗方案。

研究结果

该研究共纳入500例HFpEF患者和500例健康对照人群，研究者收集患者血浆样品，利用LC-MS/MS的方法，获得EETs在患者血浆中的表达水平，去除离群值后，共计976 名入选者进入后续分析，这些入选者包括482名HFpEF患者和494名健康对照（图1）。患者基本情况如表1(见文末）所示，HFpEF组患者年龄较正常对照组偏大，符合指南提到的HFpEF的流行病学特征。

图 1 研究流程图

通过质谱检测，研究者发现，在下游代谢产物（DHETs）水平相当的前提下，HFpEF患者血浆中的EETs水平明显低于对照组。已有研究指出，DHET/EET比例可用来评估sEH活性。该研究中HFpEF的DHET/EET比例显著高于对照组患者（图2）。性别和年龄不但影响心血管疾病的发生率，也改变受试者体内代谢产物的表达水平。研究者通过PSM分析，匹配HFpEF和健康对照组性别、年龄，深入分析组间代谢产物的表达水平，与未匹配前一致。DHET/EET比值也与HFpEF的发生呈现有统计学意义的正相关（图3）。这些结果表明，HFpEF患者体内，EETs通过sEH水解的作用较对照组显著增强，提示HFpEF病程中sEH活性显著增高。

​图 2 受试者血浆中代谢产物表达水平

​图 3 代谢产物水平与HFpEF患病率相关性分析

研究者对不同类型HFpEF血浆中代谢产物表达水平，也做出了系统的分析，这些HFpEF类型包括缺血、心肌肥厚、扩张型心肌病、高血压、糖尿病和其他类型。结果表明，相对于对照组，EETs在几乎所有类型的HFpEF中均明显下降，DHET/EET比值则呈现有统计学意义的升高，特别是在糖尿病相关的HFpEF的患者中，表现更为明显（图4）。

图 4 不同类型HFpEF患者血浆中代谢产物表达水平

该研究收集了HFpEF患者心血管终点事件信息，随访时间长达5年。已有研究报道，EETs家族中，特别是14,15-EET，参与改善心功能。单因素分析中，由14,15-EET通过sEH水解而来的14,15-DHET，与心源性死亡呈正相关（Log-rank = 4.887, p = 0.027）。进一步的多因素回归分析表明，升高的14,15-DHET 水平，与心源性死亡升高具有统计学意义的正相关（unadjusted HR 1.733; 95% CI 1.056–2.842; p = 0.029）。此外，14,15-DHET升高组患者的14,15-DHET/EET比值明显升高，进一步佐证14,15-DHET高浓度组HFpEF患者的sEH活性也较高。预后的亚组分析表明，在年龄大于60岁并发心律失常的患者中，14,15-DHET与心源性死亡相关（图5）。这些结果表明，活跃的EETs水解过程与HFpEF患者心源性死亡密切相关，提示sEH活性升高预示着HFpEF患者预后较差，特别是在并发心律失常的老年患者中。

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图 5 HFpEF患者预后分析

代谢组学分析表明，抑制sEH活性对HFpEF具有治疗潜能。已有报道指出，现有的大部分sEH抑制剂均通过化学合成或者自然界提取，仅有极少部分进入临床实验用于HF的治疗，并且没有针对sEH抑制剂对于HFpEF作用效果的相关研究。研究者团队前期合成了一系列sEH抑制剂，其中抑制剂TPN具有心脏保护作用。该研究质谱分析结果表明，糖尿病相关HFpEF患者DHET/EET比值最高，因此研究者选择糖尿病心肌病小鼠为动物实验模型。如图6所示，24周龄的db/db小鼠，体重及血浆中血糖水平较对照组升高，心脏舒张功能较对照组明显下降，左心室射血分数与对照组无差异，具备了HFpEF的诊断特点。应用sEH抑制剂后，小鼠的心室舒张功能明显改善，脑钠肽（Brain natriuretic peptide, BNP）和肌球蛋白重链7（Myosin heavy chain 7, MYH7）表达水平下降。组织学研究发现，sEH抑制剂对心肌组织带来保护性作用，包括改善心肌肥大、纤维化和氧化应激水平。深入的机制探讨发现，sEH抑制剂减少小鼠心肌组织中中性脂质的沉积，血浆中甘油三脂、总胆固醇和低密度脂蛋白水平均较对照组下降。与已有sEH抑制剂AUDA相比，新型sEH抑制剂（TPN）的作用效果更优（图7）。这些结果表明，TPN通过改善HFpEF小鼠心脏脂质代谢紊乱，进而改善心脏舒张功能。

图 6 体内实验评估sEH抑制剂对小鼠心脏的保护作用

图 7 TPN通过调节小鼠体内脂质积累能力改善心脏舒张功能

研究结论

该研究通过脂质代谢组学方法，发现HFpEF患者体内sEH活性较对照组明显升高，且升高的sEH活性与HFpEF患者的心源性死亡率密切相关，特别是在并发心律失常的老年患者中表现更为突出。研究者同时深入探究了sEH抑制剂在HFpEF小鼠模型中的心脏保护作用；结果表明，sEH抑制剂通过调节小鼠心肌组织脂质代谢紊乱，达到改善心功能的作用（图8），为后续sEH抑制剂应用于临床做出积极贡献。

图 8 文章结论

Abstract

Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) have pleiotropic endogenous cardiovascular protective effects and can be hydrolyzed to the corresponding dihydroxyeicosatrienoic acids by soluble epoxide hydrolase (sEH). Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has shown an increased prevalence and worse prognosis over the decades. However, the role of sEH activity in HFpEF remains unclear. We enrolled 500 patients with HFpEF and 500 healthy controls between February 2010 and March 2016. Eight types of sEH-related eicosanoids were measured according to target metabolomics, and their correlation with clinical endpoints was also analyzed. The primary endpoint was cardiac mortality, and the secondary endpoint was a composite of cardiac events, including heart failure (HF) readmission, cardiogenic hospitalization, and all-cause mortality. Furthermore, the effect of sEH inhibitors on cardiac diastolic function in HFpEF was investigated in vivo and in vitro. Patients with HFpEF showed significantly enhanced EET degradation by the sEH enzyme compared with healthy controls. More importantly, sEH activity was positively correlated with cardiac mortality in patients with HFpEF, especially in older patients with arrhythmia. A consistent result was obtained in the multiple adjusted models. Decreased sEH activity by the sEH inhibitor showed a significant effective effect on the improvement of cardiac diastolic function by ameliorating lipid disorders in cardiomyocytes of HFpEF mouse model. This study demonstrated that increased sEH activity was associated with cardiac mortality in patients with HFpEF and suggested that sEH inhibition could be a promising therapeutic strategy to improve diastolic cardiac function. Clinical trial identifier: NCT03461107 (https://clinicaltrials.gov)

通讯作者介绍

汪道文

汪道文，男，国际欧亚科学院院士，湖北省特级专家，博士生导师，二级教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系名誉主任、心血管病遗传及分子机制湖北省重点实验室负责人、转化医学中心暨基因诊断中心负责人，兼任中国老年医学学会心血管病分会副会长、湖北省医学会内科分会主任委员等。

长期从事心血管疾病临床和基础研究，推进循证医学在临床中的应用，建立疾病规范化治疗体系。尤其在暴发性心肌炎诊断救治、高血压诊治及基因个体化诊断治疗方面走在全国前列。

先后主持国家级课题数十项，总经费超7000万元。发表SCI论文270余篇，最高影响因子超过39，他引超7000次，H指数58。获国家发明专利授权28项，省部级科研奖项7项，主编出版专著4部，主译著作1部。获“卫生部有突出贡献中青年专家”、“湖北省五一劳动奖章”和“中国好医生”抗疫特别人物荣誉称号。

张栩

张栩，男，研究员，博士生导师。现任就职于天津医科大学生理学与病理生理学系。代谢组学研究平台负责人。担任中国生物物理学会代谢组学分会理事、代谢生物学分会青年委员、中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会青年委员、中国病理生理学会心血管专业委员会青年委员、国际心脏研究会（ISHR）中国转化医学工作委员会委员等学术任职。主要从事代谢组学、多组学数据整合分析、脂质代谢与代谢性疾病等方面的研究工作，主持国家级科研项目4项，以责任作者（含共同）在Circ Res、Hypertension、Br J Pharmacol、Free Radic Biol Med等杂志发表多篇论文。

陈琛

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陈琛，女，医学博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科教授、副主任医师，博士生导师。主要从事分子心脏病学及相关转化研究，在国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、联合基金重点项目以及湖北省自然科学基金创新群体项目等的连续资助下，一直从事临床→实验室→临床的基础及转化应用研究，围绕代谢重塑在代谢性心脏病和免疫紊乱在暴发性心肌炎导致心力衰竭发生发展中的分子机制进行了深入探讨。作为第一或通讯作者已在Circulation和Circ Res等顶级专业杂志发表SCI论文70余篇，他引2400余次，H指数28。研究结果受到国际学术界权威认可，被纳入多项国内和国际指南，作为主要研究者已开展注册临床试验1项。多次受邀在国际学术会议予以大会报告，参与编写“十二五”国家重点图书《血管生物学（第二版）》。作为核心发明人已获得授权国家发明专利8项（其中2项已转让）。研究成果获省部级自然科学奖2项及2021年度第十一届姜必宁奖--杰出青年心脏论文奖，指导学生获得2022年度湖北省第十二届“挑战杯·中国银行”大学生创业计划竞赛金奖（全国铜奖）。

现任中国病理生理学会心血管专业委员会（暨国际心脏研究会中国分会）青年委员会委员，国际心脏研究会中国转化医学工作委员会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会青年委员会委员，Senior board member: International Journal of Drug Discovery and Pharmacology，Academic Editor of AME Publishing Company，Editorial board member: Journal of Geriatric Cardiology，Editorial board member: Current Medical Science。

第一作者介绍

彭丽媛

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彭丽媛，女，医学博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科主治医师。长期从事心血管疾病的临床及代谢组学相关研究，主要从事患者血浆质谱与临床资料结合的生物信息学分析、代谢产物机制探索及在体作用验证等方面，已有多篇文章发表于国际知名期刊，其中，以第三作者参与的文章分别发表于Hepatology、Circ Res和Br J Pharmacol，作为第一作者的文章发表于Biochem Biophys Res Commun和Clin Exp Pharmacol Physiol。曾受第18届国际冬季类二十烷酸会议邀请参与Travel Awards及壁报展示。现主持国家科学基金青年项目，参与国家重点研发计划重大项目、国家自然科学基金面上项目等多项研究课题。

宋紫萍

宋紫萍，华中科技大学同济医院2019级心血管内科博士研究生。主要从事花生不饱和脂肪酸与心肌重构、肿瘤心脏病、心肌梗死等方面基础研究。以第一作者和共同第一作者发表SCI文章两篇，单篇最高影响因子11.556，同时一篇文章在外审，获得3项国家发明专利，曾2次被美国AHA会议邀请参与壁报交流，参与国内长城心血管病会议论文交流，参与国家重点研发计划重大项目、国家自然科学基金面上项目、辽宁省青年基金等多项研究课题。

Phenomics期刊简介

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Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号