杂环是最大的一类有机化合物，在生命科学、人类健康、先进材料等领域具有极其重要的意义，发展绿色、高效、精准的杂环合成方法一直是合成化学中最活跃也是最具挑战性的研究课题之一。在过去的100多年里，人们发展了许多人名反应与试剂并成功用于杂环化合物的合成。尽管如此，传统的环化反应在杂环结构的多样性以及选择性控制方面仍存在不少挑战。

华中师范大学陆良秋团队长期从事杂环合成化学研究，重点研究了以“金属偶极体”为核心的、过渡金属催化的偶极环化反应，主要：1）发展了新颖的手性磷硫杂配体与相应的金属催化体系；2）开发了乙炔基碳酸酯类新试剂及相应的铜偶极体；3）建立了可见光活化与钯催化协同体系，最终实现了5-10元杂环化合物的高效、精准合成，并发现多个具有一定应用潜力的抗肿瘤活性分子。

自2016年首次报道乙炔基碳酸酯类试剂以来，华中师大陆良秋教授团队通过7年努力发现了这类试剂在铜催化环化反应中的四种反应模式（图1）。目前，该试剂已被国内外同行广泛使用，成功用于铜催化、铜-胺共催化、铜-卡宾共催化，甚至卡宾催化、锰催化与金催化的环化反应，已合成吲哚啉、四氢喹啉、苯并咪唑啉等30多类氮杂环化合物。日本化学家Shibata教授与JACS副主编游书力研究员评价这类试剂为“attractive reactants for the preparation of N-heterocycles” (iScience2020,23, 100994)、“a versatile amphiphilic reagent reacting with various components” (Chem. Asian J.2020,15, 2462)。

图1.环化反应的四种模式

下面总结了华中师范大学陆良秋团队对于乙炔基碳酸酯类试剂在铜催化环化反应中的应用，并根据反应模式进行分类：

反应模式一

与亲核试剂（Nu）环化

2016年，陆良秋团队首次报道了乙炔基碳酸酯和硫叶立德的不对称（4+1）环加成反应。在Cu(OTf)2，pybox配体及有机碱的条件下，高效、高立体选择性地合成一系列手性的3-乙炔基吲哚啉化合物和3-乙炔基吡咯啉化合物（图2）。非线性效应实验表明该反应是一个双铜催化的过程。为此，该团队在催化剂晶体结构的基础上提出了双铜协同催化模型，合理地解释了环化反应的对映选择性。该反应经历的是图1所示的反应模式一，且该模式还适用于3位取代的吲哚类亲核试剂，用于高效构建吲哚并喹啉类氮杂环骨架。

图2.与硫叶立德的不对称（4+1）环加成

反应模式二

与炔烃环化

同年，陆良秋教授团队还发展了乙炔基碳酸酯试剂与芳胺的脱羧炔丙基化/氢胺化序列环化反应。反应得到的3-氨基吲哚啉中间体用Lewis酸(如BF3·Et2O)处理，可以通过氮杂-Cope重排得到了2-取代吲哚产物;用无机碱处理时，通过1,3-质子迁移过程得到了2-甲基取代的吲哚产物(图3)。后者还适用于脂肪胺、烯胺、醇等其它亲核试剂，合成3位官能化的吲哚产物。这两类反应均被成功用于Sertraline等含氮药物的结构修饰，为新药发现提供了新的方法。

图3.与芳胺的环化-重排反应合成功能化吲哚

2017年，该团队进一步完成了乙炔基碳酸酯与3位含亲核试剂的吲哚之间的串联环化反应。在碱和Cu催化剂的存在下，反应能以较高收率和非对映选择性得到含有四氢呋喃-吲哚啉或吡咯烷-吲哚啉类化合物（图4，式1）。2018年，他们进一步研究了乙炔基碳酸酯与2-取代吲哚的环化反应，以较高收率合成得到3,3’-双吲哚化合物（图4，式2）。同时，他们也对该反应的不对称过程进行了初步探索，以中等对映选择性得到轴手性的双吲哚产物。

图4.取代吲哚的环化反应

2022年，该团队通过使用3位取代的乙炔基碳酸酯试剂，继续发展了铜催化的不对称炔丙基胺化和炔烃氢胺化的串联环化反应。该反应形成的环外烯烃官能团为自由基介导的砜基迁移过程奠定了基础，最终合成出两类新的手性3-氨基吲哚啉产物。同时，利用细胞表型筛选技术初步研究了这些产物的体外抗肿瘤活性，找到一个对乳腺癌和结肠癌具有显著抗增殖活性的3-氨基吲哚啉分子，并发现立体结构对活性具有显著影响。

图5.和脂肪胺的环化反应

反应模式三

与联烯环化

2018年，陆良秋团队使用三价P(O)H化合物作为亲核试剂时，偶然发现了一个新的反应途径。与其它亲核试剂不同，P(O)H进攻亚联烯基铜的α位置，再经过分子内的联烯加成得到一系列2磷亚甲基吲哚化合物(图6)。值得一提的是，这类化合物是合成天然产物Nostodione A的关键中间体。

图6.与P(O)H化合物环化合成2-磷亚甲基吲哚化合物

反应模式四

破芳环化

近期，陆良秋团队在探索乙炔基碳酸酯试剂与氮杂硫叶立德的环化反应时，还意外发现了一个破芳环化-芳构化的级联过程。在温和的铜催化条件下，反应能以较好的收率和底物适用范围得到乙炔基取代的二氢苯并咪唑啉类化合物(图7)。同时，他们通过理论计算、控制实验以及核磁、质谱等技术详细地研究了反应的机理，证明了破芳中间体的存在。产物通过两步转换还合成了一类新的磷光材料；与同类材料相比具有更高的玻璃化温度，为后期材料加工提供了便利。这类破芳环化-芳构化级联机制具有普适性，同样适用于铱和钯催化的串联环化反应，合成得到乙烯基取代的二氢苯并咪唑啉和三氟甲基取代的二苯并二氮卓等两类杂环化合物，后者被证明具有显著、广谱的抗肿瘤活性。

图7.与氮杂硫叶立德的破芳环化-芳构化反应

陆良秋教授,博士生导师

陆良秋，华中师范大学化学学院教授、博士生导师，洪堡学者、全国百篇优秀博士论文获得者、国家优秀青年基金获得者。2011年博士毕业于华中师范大学，2011年至2013年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究，2013年6月回到华中师范大学开展独立研究工作。

主要从事绿色合成与不对称催化反应研究，在Nat. Catal.,J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Chem,Nat. Commun.,Chem. Soc. Rev.等国际重要学术期刊上发表学术论文70余篇，授权专利6项，参与撰写《手性物质化学》等5部学术专著的5个章节。研究成果曾被Synfacts, Organic Chemistry Portal, Chem-Station以及《科学网》、《有机化学》等学术期刊和网站正面评述20余次。曾获得Thieme Chemistry Journals Awards (2016年）、湖北省自然科学一等奖两项（2013年，第三完成人；2017年，第二完成人）、湖北省新世纪高层次人才工程（2018年）、ChemComm Emerging Investigator (2019年)、Angewandte Chemie Author Profile (2019年)、湖北省化学化工青年创新奖（2021）、全球高被引科学家（2022）等荣誉或奖励。

现任Chinese Chemical Letters编委、Science Bulletin特邀编委、中国感光学会青年理事与RCS Merck Index咨询委员会成员。

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参考文献

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