所需功能和模块：Discovery Studio Client, DS QSAR.

所需数据文件：bindingdb_cdk2.sd.

所需时间：20分钟

介绍

构效关系（SAR）在药物化学中的应用是非常广泛的，主要分析化合物化学基团和生物效应之间的关系，然后对化合物分子进行化学修饰，从而提高化合物生化性能、选择性、药代动力学性质、生物利用度等。

MMPs（Matched Molecular Pairs）分析是反向SAR技术，这种技术可以利用以前的实验数据快速获得常见性质，用来理解结构已知的化合物相关基团之间性质差异和从头设计结构新颖的化合物。MMPs是一对分子，这对分子结构是不同的，但是仅仅一处是不同的。Activity cliffs定义为：生物活性明显不同的MMPs。

进行SAR研究时，生物活性对应生物学上相关化学空间的改变，化学空间可以比喻为一片地域的地形，其中Activity cliffs不连续的分布到这片地形中。Activity cliffs对应着结构中很小的改变，可以比喻为一片地域中很小地形的改变，但可以引起活性或势能面的重要的变化。Activity cliffs富含详细的SAR信息，但是用传统的SAR方法时，很难预测这种信息。

在本教程中，通过CDK2抑制剂的数据库的分析，使用MMPs方法来识别出Activity cliffs。CDK2是高度保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白家族的一个成员，在真核细胞复制周期中起到调控的作用。CDK2的缺失可以导致细胞增殖的中断，所以CDK2抑制剂可以给控制肿瘤细胞的生长提供一种有效的方法，是治疗肿瘤的有效的武器。

使用MMPs识别Activity cliffs

CDK2配体集来自BindingDB数据库中（http://www.bindingdb.org/）。CDK2配体集有详细的Ki值，并且活性至少为10mMol以上。在本例中，Activity cliffs被定义为活性差别至少2个数量级以上的MMPs，以保证Activity cliffs的一员的活性保留在1nMol级别上。

打开文件Samples | Tutorials | QSAR | bindingdb_cdk2.sd。

打开Small Molecules | Study SAR工具面板，点击打开Find Activity Cliffs Using MMPs...。

Input Ligands设置为bindingdb_cdk2:All。

Activity Property设置为pKi。

Activity Change Threshold设置为2。

点击Run运行

作业运行时间1min左右，查看Jobs Explorer报告发现27对Activity cliffs。Activity Change Threshold用于测定是否MMPs是一对Activity cliffs，如果活性变化是对数形式，活性变化的范围要求是两个数量级，那么阈值应该设置为2。如果活性变化是线性形式，活性变化范围要求是两个数量级，那么阈值应该设置为100。

在Jobs Explorer页面，点击Summary展开。

   CDKs配体集产生了614对MMPs，仅仅27对是Activity cliffs，剩余的641个被过滤掉。这27个活性Cliffs来自20个不同的核心结构。

在Jobs Explorer页面，点击Results展开，点击View Results按钮。

我们可以看到列表中包含27对Activity cliffs，以及它们活性值的改变和每对Activity cliffs的核心结构。所有栏中，除了反应物和生成物栏，其它栏都可以隐藏。

点击Reactant Name栏的右边的三角箭头，选择Sort Ascending。

通过对反应物名称的升序排列，可以看到反应物一栏任何一个配体的所有转换，位于顶栏的2,4-Diamino-5-keto-pyrimidine 23 被包含在3对Activity cliffs中。由于活性改变阈值总是正值，这就意味着在3对Activity cliffs中，2,4-Diamino-5-keto-pyrimidine 23是活性低的伴侣。

 点击Reactant Name栏的右边的三角箭头，使三角向下，按名称降序排列，找到包括CDK Inhibitor 2和CDK Inhibitor3的四对Activity cliffs。

这四对Activity cliffs本质上是相同的转换，MMPs识别的原理关系到两个化合物化学改变的尺寸上的限制。因此，转换代表着取代基的尺寸由最小到最大的变换范围。

点击Results下的Input Ligands with Activity Information打开，双击Num_Cliffs栏两次。

此SD文件含有添加的性质的数据，从中我们可以看出每个配体被包含在几对Activity cliffs中，一对Activity cliffs中另一个化合物是什么和转换的部分是什么。

观察91号化合物（Index为91），其中Num_Cliffs为3，活性的改变都为正值，都是作为Activity cliffs低活性的化合物。如果活性改变为负值，表明Activity cliffs中另一个化合物具有很好的改造潜能。