目的：采用Discovery Studio，以一组小分子化合物为实例，计算其ADMET性质并对预测结果进行分析。

所需功能和模块：Discovery Studio Visualizer Client和DS ADMET。

所需数据文件：pk-test.sd。

所需时间：10分钟

介绍

ADMET性质是指分子在有机体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等性质。如果在药物研发的早期阶段就能依据化合物的ADMET性质对先导化合物进行有针对性的选取和优化改造，这对提高药物研发的成功率以及减少药物研发后期过程中由于ADMET性质问题所造成的资金浪费问题，是非常必要的。ADMET描述符可以有助于及早排除ADMET性质不好的化合物从而避免后期耗资巨大的结构改造，同时也可以评价结构优化的效果，是否确实改善了ADMET属性，从而避免合成所支出的过多资源。

本教程主要介绍了在Discovery Studio中如何进行化合物ADMET性质的预测，以及预测结果的分析。

本教程包括：

·       运行ADMET性质计算流程

·       分析ADMET性质预测结果

Discovery Studio中可以计算的ADMET性质包括：

·       25摄氏度下水溶解度（aqueous solubility）

·       血脑屏障通透性（Blood brain barrier penetration，BBB）

·       细胞色素P450 2D6抑制性（Cytochrome P4502D6 inhibition）

·       肝毒性（hepatotoxicity）

·       人类肠道吸收性（human intestinal absorption，HIA）

·       血浆蛋白结合率（plasma protein binding）

运行ADMET性质计算流程

1.  导入小分子化合物文件

在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | QSAR，双击打开pk-test.sd文件。

在表格浏览器中可以看到一共有20个丙酮酸盐激酶抑制剂。

2.  选择计算性质，运行计算流程

在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Small Molecules | Calculate Molecular Properties，点击ADMET Descriptors，打开ADMET Descriptors对话框。

点击Input Ligands右边的栅格，选择下拉列表中的pk-test:All，选择所有小分子化合物。

注：如果pk-test Molecule窗口已经打开，那么该处会自动设置。

ADMET Descriptors参数选择默认设置，即选取所有ADMET性质。（图1）

此操作将计算所有小分子化合物的所有ADMET性质。

点击Run运行作业。

等待作业完成。

注：该作业完成时间在30s以内（CPU为2.4GHz的计算机）。

为清晰起见，从菜单栏中选择Window | Close All关闭不必要窗口。

分析预测结果

待作业完成后，自动跳出一个对话框（图2）。

或者待作业完成后，双击作业浏览器（Jobs Explorer）中相应的行，打开Report页面。点击View Results按钮。同样会跳出该对话框。

点击Yes，打开ADMET plot窗口。（图3）

该ADMET plot是一个ADMET_PSA_2D vs ADMET_AlogP98的2D图。图中显示了两个系列的椭圆，分别表示了血脑屏障通透性（BBB）模型95%和99%的置信区间，以及人体肠道吸收性（HIA）模型95%和99%的置信区间。

注：如果在图中没有显示4个椭圆，则从菜单栏中选取Edit | Preferences，打开Preferences对话框，展开Charts，选取ADMET Plot，检查Blood Brain Barrier和Absorption是否都已选中。（图4）

注：如果在ADMET Plot窗口中并没有如图3中所显示的图标，可以通过如下操作来获取：在窗口中点击鼠标右键，选择Display Style，在Axis and Font下勾选Show Legend。（图5）

将ADMET plot标签拖至视图窗口，使得该窗口同pk-test Molecule窗口并列显示。（图6）

点击蓝色椭圆（99%血脑屏障的置信区间）外围的点。

与该点对应的分子将在pk-test分子窗口中突出显示。由于该分子处于BBB模型99%置信区间以外，对该分子的预测就视为不可靠的。

提示：按住SHIFT可以选中多个分子，或者使用工具在ADMET plot外围画个圈以选中圈内的所有分子。同样在分子窗口选中某一分子，ADMET plot中相应的点也会突出显示（图7）。

展开菜单栏Help ，点击Help Topics打开帮助文件，Contents下点击选择Small Molecules tools | Theory-Small Molecules | Theory-ADMET Descriptors，打开相关帮助文件，可以查看每一种预测的属性的详细信息。（图8）