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Tariquidar 是一种有效且特异性的 P-糖蛋白抑制剂 |MedChemExpress

已有 119 次阅读 2024-9-25 09:30 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Tariquidar

中文名：他立喹达

CAS：206873-63-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Tariquidar (XR9576) 是一种有效且特异性的 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂，具有高亲和力 (K_d =5.1 nM)^[1]。 IC50 和目标：Kd：5.1 nM (P-gp)^[1]

体外：Tariquidar (XR9576) 是 P-gp 介导的 [³H]-Vinblastine 和 [³H]-Paclitaxel 转运的有效调节剂，因为它增加了 P-gp 的稳态积累CH^rB30 细胞中的这些细胞毒性达到在不表达 P-gp 的 AuxB1 细胞中观察到的水平 (EC₅₀=487±50 nM)。 [³H]-Tariquidar 以最高亲和力结合 CH^rB30 膜 (K_d=5.1±0.9 nM, n=7)结合能力 (B_max) 为 275±15 pmol/mg 膜蛋白。与亲本细胞系相比，[³H]-长春碱的积累通过调节剂 Tariquidar (EC₅₀=487±50) 以剂量依赖性方式增加纳米）。 MDR 调节剂 Tariquidar 能够抑制 60-70% 的钒酸盐敏感 ATPase 活性，有效的 IC₅₀ 值为 43±9 nM^[1]。 Tariquidar (XR9576) 增强多种药物的细胞毒性，包括多柔比星、紫杉醇、依托泊苷和长春新碱；在 25-80 nM XR9576 存在的情况下，可实现抗性的完全逆转。 Tariquidar 是 [³H]Azidopine 对 P-gp 进行光亲和标记的有效抑制剂，表明与蛋白质^[2] 直接相互作用。

体内：在携带固有抗性 MC26 结肠肿瘤的小鼠中，联合服用 Tariquidar (XR9576) 可增强多柔比星的抗肿瘤活性，而不会显着增加毒性；在 2.5-4.0 mg/kg 静脉内或口服给药时观察到最大增强作用此外，与 Tariquidar (6-12 mg/kg po) 共同给药可完全恢复紫杉醇、依托泊苷和长春新碱对两种高度耐药 MDR 人类肿瘤的抗肿瘤活性裸鼠异种移植物 (2780AD, H69/LX4)。 Tariquidar 被发现还显着增强阿霉素对体内 sc MC26 肿瘤的抗肿瘤活性^[2]。

细胞试验：将细胞（EMT6 AR1.0 8×102/孔；A2780 5×103/孔；2780AD 6×103/孔）接种到96孔板中。约 4 小时后，添加不同浓度的 Tariquidar，并将细胞再孵育 4 天 (EMT6 AR1.0) 或 6 天 (2780AD)，然后定量细胞生长并计算 IC10 值（导致 10% 抑制的浓度）细胞生长）[2]。

动物体内实验:小鼠[2] 将 MC26 肿瘤浆液皮下植入 BALB/c 小鼠体内（第 0 天）。 24 小时后，将动物随机分为 15-18 组，并用不同的方案治疗一次。 Tariquidar 或载体通过侧尾静脉静脉注射或口服多柔比星 (5 mg/kg) 或载体 iv 调节剂与多柔比星同时以 2-4 mg/kg (10 mL/kg) 静脉注射或在细胞毒性药物前 1 小时口服 2-8 mg/kg (10 mL/kg)。 GG918 在阿霉素前 1 小时口服给药。所有动物每周称重两次。第14天通过颈脱位处死动物，切除肿瘤并称重。通过学生 t 检验分析数据。大鼠[2] 雄性 CD 大鼠（每个时间点 3 只动物）单独静脉注射紫杉醇 [15 分钟，以 10 mg/kg 的吐温 80:乙醇:5% 葡萄糖（5:10:85% v/v/v）输注)] 或与 Tariquidar (10 mg/kg) 联合使用。 Tariquidar 在输注紫杉醇前 15 分钟以推注 (iv) 剂量给药。使用肝素注射器在 0.083 至 48 小时之间的不同时间通过心脏穿刺收集血样，并离心以制备血浆，将其储存在 -20°C 直至分析。通过 LC-MS/MS 测定法测量血浆样品中的紫杉醇浓度。

研究领域：Membrane Transporter/Ion Channel

作用靶点：P-glycoprotein

参考文献：[1]. Martin C, et al. The molecular interaction of the high affinity reversal agent XR9576 with P-glycoprotein. Br J Pharmacol, 1999, 128(2), 403-411.

[2]. Mistry P, et al. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR9576. Cancer Res, 2001, 61(2), 749-758.

[3]. Zimmermann ES, et al. Simultaneous Semimechanistic Population Analyses of Levofloxacin in Plasma, Lung, and Prostate To Describe the Influence of Efflux Transporters on Drug Distribution following Intravenous and Intratracheal Administration. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 30;60(2):946-54.

[4]. Kao YH, et al. Regulation of P-glycoprotein expression in brain capillaries in Huntington's disease and its impact on brain availability of antipsychotic agents risperidone and paliperidone. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Aug;36(8):1412-23.

[5]. Matzneller P, et al. Pharmacokinetics of the P-gp Inhibitor Tariquidar in Rats After Intravenous, Oral, and Intraperitoneal Administration. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr 3.