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AVE 0991 是一种非肽类和具有口服活性的血管紧张素-(1-7) 受体激动剂 |MedChemExpress

已有 318 次阅读 2024-9-20 10:06 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：AVE 0991

CAS：304462-19-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：AVE 0991 是一种非肽类和具有口服活性的血管紧张素-(1-7) 受体 激动剂，IC₅₀ 为 21 nM^{[1 ]}。 IC50 和目标：IC50：21±35 nM（Ang-(1-7) 受体）^[1]

体外：AVE 0991 是一种非肽化合物，可在内皮细胞上产生类似于 Ang-(1-7) 的作用。 AVE 0991 和未标记的 Ang-(1-7) 竞争 [¹²⁵I]-Ang-(1-7) 与牛主动脉内皮细胞膜的高亲和力结合，IC₅₀s 分别为 21±35 和 220±280 nM。 AVE 0991 钠盐和 Ang-(1-7)（均为 10 μM）释放的 NO 和 O₂^- 的峰值浓度没有显着差异（NO：295± 20 和 270±25 nM；O₂^-：18±2 和 20±4 nM）。然而，与 Ang-(1-7)^[1] 相比，AVE 0991 释放的生物活性 NO 量高约 5 倍。

体内：与载体处理的动物相比，AVE 0991 (0.58 nmol/g) 显着降低 WT 小鼠的水利尿作用（0.06±0.03 mL 对比 0.27±0.05；每组 n=9；P<0.01）。 AVE 0991 (AVE) 的抗利尿作用与尿渗透压增加有关（1669±231.0 mOsm/KgH₂O 对比 681.1±165.8 mOsm/KgH₂O in载体处理的小鼠；P<0.01)。 Mas 的基因缺失消除了 AVE 0991 在水负荷期间的抗利尿作用（0.37±0.10 mL [n=9] 对比 AVE 0991 处理的小鼠中的 0.27±0.03 mL [n=11]）。正如在 C57BL/6 小鼠中观察到的那样，与载体处理的动物相比，在载水瑞士小鼠中施用 AVE 0991 (0.58 nmol/g) 也导致尿量显着减少（0.13±0.05 mL [n=16] 与0.51±0.04 mL [n=40]；P<0.01)^[2]。用 AVE-0991 治疗一周可显着降低灌注压（56.55±0.86 vs. 载体治疗大鼠的 68.73±0.69 mmHg）和收缩压增加（11.40±0.05 vs. 9.84±0.15 g，载体治疗的大鼠）处理的大鼠），张力上升速率（+dT/dt；184.30±0.50 vs. 155.20±1.97 g/s in vehicle-treated rats），张力下降速率（-dT/dt；179.60±1.39 vs. 150.80±2.42 g/s 在载体处理的大鼠中）。还观察到心率 (HR) 略有增加（载体处理的大鼠为 220.40±0.71 与 214.20±0.74 次/分钟^[3]。

细胞试验：猴肾 (COS) 细胞和中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞用巨细胞病毒启动子驱动的大鼠 Mas cDNA 稳定转染，并通过新霉素进行选择。将 125I-Ang-(1-7) (0.5×10-9 mol/L) 在 24 孔板中于 0.3 mL 补充有 0.2% BSA 的无血清培养基 (DMEM) 中于 4°C 孵育 60 分钟，在存在或不存在 AVE 0991（AVE，10-10 至 -5 mol/L）的情况下，将 0.005% 杆菌肽、0.1 mol/L PMSF 和 0.5 mol/L 邻菲咯啉与 Mas 转染的 COS 细胞一起使用。用冰冷的无血清 DMEM 清洗 2 次后，用 0.1% Triton X-100 破碎细胞。结合放射性在伽马计数器中测量。在存在或不存在 AVE 的情况下，使用 2×10-9 mol/L 罗丹明标记的 Ang-(1-7) 在类似条件下进行 Mas 转染的 CHO 细胞中罗丹明-Ang-(1-7) 的结合（ 10-6 mol/L)、CV11974 (10-6 mol/L) 或 PD123319 (10-6 mol/L)。 NSB 在 10-6 mol/L Ang-(1-7)[1] 存在下测定。

动物体内实验:小鼠[2] 使用瑞士雄性小鼠、纯遗传背景C57BL/6的Mas-KO (Mas-/-)雄性小鼠和WT C57BL/6对照小鼠(Mas+/+)。通过腹腔注射水（0.05 mL/g 体重 [BW]）在清醒小鼠中诱导水利尿。药物以预定体积 (0.01 mL/g BW) 的水负载在同一注射中给药。在第一组实验中，WT小鼠（C57BL/6，对照组）或Mas-KO小鼠用：（1）0.58nmol/g AVE 0991（n=9，对照；n=11，Mas-KO小鼠）治疗）；或 (2) AVE 0991 载体（10 μM KOH，0.01 mL/g；n=9，对照；n=9，Mas-KO）。在第二组中，用以下方法治疗瑞士小鼠：(1)媒介物(n=36)； (2) 0.58 nmol/g AVE 0991 (n=16)； (3) 46 pmol/g Ang-(1-7) 拮抗剂 A-779 (n=4)； (4) 2 nmol/g DuP-753 或 CGP 48933 (n=5)； (5)2nmol/g AT2受体拮抗剂PD123319或PD123177(n=9)； (6) AVE 0991 与 A-779 组合； (7) AVE 0991与DuP-753或CGP 48933组合(各n=4)； (8) 或 AVE 0991 与 PD123319 (n=5) 或 PD123177 (n=4) 组合。水负荷后测量 60 分钟的尿量，并获取尿样以确定渗透压。 AVE 0991 的剂量基于在瑞士小鼠中进行的初步实验。大鼠[3]使用体重250-300g的雄性Wistar大鼠。通过强饲法口服 AVE-0991（1 mg/kg，n=9）或媒介物（0.9% NaCl，n=11）治疗大鼠。

研究领域：GPCR/G Protein

作用靶点：Angiotensin Receptor

参考文献：[1]. Wiemer G, et al. AVE 0991, a nonpeptide mimic of the effects of angiotensin-(1-7) on the endothelium. Hypertension. 2002 Dec;40(6):847-52.

[2]. Pinheiro SV, et al. Nonpeptide AVE 0991 is an angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist in the mouse kidney. Hypertension. 2004 Oct;44(4):490-6.

[3]. Ferreira AJ, et al. The nonpeptide angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist AVE-0991 attenuates heart failure induced by myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Feb;292(2):H1113-9.

[4]. Mo J, et al. AVE 0991 attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis via Mas/PKA/CREB/UCP-2 pathway after subarachnoid hemorrhage in rats. Redox Biol. 2018 Sep 28;20:75-86.