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Abiraterone acetate 是一种口服的、有效的、选择性的、不可逆的 CYP17A1 抑制剂 |MCE

已有 702 次阅读 2024-9-18 13:22 |系统分类:科研笔记

中文名：乙酸阿比特龙酯

CAS：154229-18-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Abiraterone acetate (CB7630) 是一种口服的、有效的、选择性的、不可逆的 CYP17A1 抑制剂，具有抗雄激素活性。 Abiraterone acetate 是 Abiraterone (CB7598) 的前药形式。 IC50 和目标：CYP17A1^[2]

体外：Abiraterone (Abi) acetate 是抗癌剂 Abiraterone 的酯类前药，其对 17,20-裂解酶和 17α-羟化酶（CYP17 是一种双功能酶）的 IC₅₀ 值为 15 nM 和 2.5 nM具有 17α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性）。 Abiraterone 抑制人 17,20-裂解酶和 17α-羟化酶，IC₅₀ 分别为 27 和 30 nM^[1]。证实阿比特龙 ≥ 5 μM 剂量可显着抑制 AR 阳性前列腺癌细胞系 LNCaP 和 VCaP 的增殖^[2]。 Abiraterone 抑制重组人 3βHSD1 和 3βHSD2 活性，竞争性 K_i 值为 2.1 和 8.8 μM。 10 μM 阿比特龙足以完全阻断两种细胞系中 5α-二酮和 DHT 的合成。阿比特龙治疗显着抑制了生长旺盛的亚群中的 CRPC 进展，在 4 周的治疗中有效地限制了肿瘤生长 (P<0.00001) ^[3]。

体内：醋酸阿比特龙 (Abi) 可延长去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的生存期。阿比特龙在 LNCaP 中抑制 [³H]-脱氢表雄酮 (DHEA) 消耗和 Δ⁴-雄烯二酮 (AD) 积累，IC₅₀<1 微米。先前显示 0.5 mmol/kg/d 阿比特龙治疗剂量产生约 0.5 至 1 μM 的血清浓度。对照组的异种移植肿瘤生长变化很大，一些肿瘤生长缓慢，只有一部分肿瘤表现出强劲的生长^[3]。

细胞试验：将 LNCaP 和 VCaP 细胞接种到 96 孔板中，并在补充 CSS、不含酚红或补充 FBS 的培养基中生长 7 天。铺板后 24 小时和 96 小时用阿比特龙（5 μM 和 10 μM）处理细胞，并在第 7 天通过添加 CellTiter Glo 并测量发光来确定细胞活力[2]。

动物体内实验:小鼠[3] 6至8周龄的雄性NOD/SCID小鼠通过手术切除睾丸并植入5毫克90天缓释DHEA颗粒，以模拟CRPC与人类肾上腺生理学。两天后，皮下注射Matrigel 7×106 LAPC4细胞。每周测量肿瘤尺寸2至3次，体积计算为长×宽×高×0.52。一旦肿瘤达到 300 mm3，小鼠就会被随机分配到赋形剂或阿比特龙治疗组。阿比特龙组小鼠腹腔注射 5 mL/kg 0.5 mmol/kg/d（0.1 mL 5% 苯甲醇和 95% 红花油溶液），对照小鼠仅用载体，每天一次，每周 5 天。持续 4 周（每次治疗 n=8 只小鼠）。阿比特龙和赋形剂治疗组之间的统计显着性通过基于混合效应模型的方差分析进行评估。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease

作用靶点：Cytochrome P450

参考文献：[1]. Stein MN, et al. Androgen synthesis inhibitors in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Asian J Androl. 2014 May-Jun;16(3):387-400.

[2]. Richards J, et al. Interactions of abiraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing abiraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Res. 2012 May 1;72(9):2176-82.

[3]. Li R, et al. Abiraterone inhibits 3β-hydroxysteroid dehydrogenase: a rationale for increasing drug exposure in castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jul 1;18(13):3571-9.

[4]. Lee GT, et al. Intracrine androgen biosynthesis in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2017 Mar 28;116(7):937-943.

[5]. A O'Donnell, et al. Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. British Journal of Cancervolume 90, pages2317–2325 (2004)