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LXR-623 是一种脑渗透性部分 LXRα 和完全 LXRβ 激动剂 |MCE

已有 443 次阅读 2024-9-11 11:15 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：LXR-623

CAS：875787-07-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：LXR-623 是一种脑渗透性部分 LXRα 和完全 LXRβ 激动剂，IC₅₀ 为 24 nM和 179 nM，分别。 IC50 和目标：IC50：24 nM (LXR-α)，179 nM (LXR-β)^[2]^[3]

体外：LXR-623 在体外有效杀死 U87EGFRvIII 和 GBM39 细胞，同时完全保护 NHA。 LXR-623 还在所有三种细胞系中增加 ABCA1 蛋白并降低 LDLR 蛋白水平。 LXR-623 抑制 LDLR 表达，增加 ABCA1 外排转运蛋白的表达，并在所有测试的 GBM 样本中诱导大量细胞死亡。 LXR-623 (5 μM) 还通过激活 LXRβ^[1] 诱导 GBM 细胞死亡。 LXR-623 在体外处理人 PBMC 显着增加 ABCA1 和 ABCG1^[4] 的转录。

体内：LXR-623 (400 mg/kg, po) 穿过血脑屏障，诱导靶基因表达，并在大脑中的 GBM 细胞中达到治疗水平，而外周活动极少。 LXR-623 抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞死亡，并延长携带颅内患者来源 GBM 的小鼠的生存期^[1]。与安慰剂组相比，LXR-623（1.5、5 mg/kg/天）显着减缓动物动脉粥样硬化的进展^[2]。 WAY-252623（15 和 50 mg/kg）以剂量依赖性方式显着减少动脉粥样硬化。 WAY-252623（20、60 和 120 mg/kg/天，口服）在表达 CETP 的叙利亚仓鼠^[3]中表现出中性脂质作用。此外，LXR-623 (50 mg/kg) 在大鼠的啮齿动物外周血细胞中诱导基因表达。 LXR-623（0、15 和 50 mg/kg）剂量依赖性地上调猴子全血细胞中 ABCA1 和 ABCG1 的转录，与剂量成正比^[4]。

动物体内实验:实验中使用五周大的雌性无胸腺 nu/nu 小鼠。将 5 μL PBS 中的总共 1×105 个 U87EGFRvIII IRFP720 或 GBM39 IRFP720 细胞颅内注射到小鼠大脑中。肿瘤在 7-10 天的时间内形成，并通过 FMT 信号强度定量确认肿瘤的植入。使用 FMT 2500 荧光断层扫描系统监测肿瘤生长。对于药物治疗研究，从注射后第 7 天开始，每天通过口服管饲法向小鼠施用媒介物（0.5% 甲基纤维素、2% Tween 80 水溶液）或重新悬浮在媒介物中的 LXR-623 (400 mg/kg)。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease | Vitamin D Related/Nuclear Receptor

作用靶点：LXR

参考文献：[1]. Villa GR, et al. An LXR-Cholesterol Axis Creates a Metabolic Co-Dependency for Brain Cancers. Cancer Cell. 2016 Nov 14;30(5):683-693.

[2]. Giannarelli C, et al. Synergistic effect of liver X receptor activation and simvastatin on plaque regression and stabilization: an magnetic resonance imaging study in a model of advanced atherosclerosis. Eur Heart J. 2012 Jan;33(2):264-73.

[3]. Quinet EM, et al. LXR ligand lowers LDL cholesterol in primates, is lipid neutral in hamster, and reduces atherosclerosis in mouse. J Lipid Res. 2009 Dec;50(12):2358-70.

[4]. DiBlasio-Smith EA, et al. Discovery and implementation of transcriptional biomarkers of synthetic LXR agonists in peripheral blood cells. J Transl Med. 2008 Oct 16;6:59.