2024 年上半年 (截止至 6 月 14日) FDA 共批准 18 款新药，其中小分子化合物有 13 种。在这篇文章中，小 M 将结合公开资料，带大家盘一盘备受关注的几个小分子药物。

▐  Tovorafenib (TAK-580, MLN 2480) 

• 原研公司：Day One  

• 适应症：复发或难治性儿童低级别胶质瘤

Tovorafenib 是一种可口服的、脑渗透性、具有选择性的广谱的 Raf 抑制剂，旨在针对 MAPK 信号通路中的关键酶，用于治疗复发或难治性儿童低级别胶质瘤。

图 1. Tovorafenib 作用机制^[1]。

ALK 是原发性神经母细胞瘤 (NB) 中最常见的体细胞突变基因，尤其是在高危类别中。RAS-MAPK 通路作为 ALK 激活的主要下游信号转导通路之一，也在 NB 中频繁发生突变。在复发样本中尤其如此，在近 80% 的此类高度治疗耐药性肿瘤中检测到了该通路的激活突变。因此 RAS-MAPK 通路抑制剂可作为 NB 新靶向治疗方法。▐  Nogapendekin alfa inbakicept-pmln

• 原研公司：ImmunityBio  

• 适应症：膀胱癌

Nogapendekin alfa inbakicept-pmln 是一种白细胞介素 15 (IL-15) 受体激动剂，与卡介苗 (BCG) 联合用于治疗对 BCG 无反应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 成人患者，这些患者伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌 (CIS)。

图 2. IL-15 介导的抗肿瘤作用机制^[2]。

在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞以及 NK 细胞的表面，IL-15 通过 IL-15 受体 α 反式呈递至常见的 IL-2/IL-15 受体 (βc 和 γc)。当 nogapendekin alfa inbakicept-pmln 与其受体结合时，免疫抑制 Treg 细胞不会增殖；相反，NK、CD8+ 和记忆 T 细胞会增殖并被激活。因此，Nogapendekin alfa inbakicept-pmln 增强人体对癌细胞的免疫反应，具有强大的抗癌作用。▐  Resmetirom (MGL-3196)

• 原研公司：Madrigal Pharmaceuticals Inc  

• 适应症：脂肪性肝炎

Resmetirom 是一种可口服的甲状腺激素受体-β (THR-β) 的部分激动剂 ，它是肝脏中的主要甲状腺激素受体，通过刺激该受体起作用，从而降低肝脏中的甘油三酯水平。肝脏中高水平的脂质与 NASH 以及肝肿胀、纤维化和肝硬化等症状有关。Resmetirom 可用于治疗患有中度至晚期肝脏瘢痕（纤维化）的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的成年人，但不能用于治疗肝硬化。

图 3. Resmetirom 作用机^[3]。

Resmetirom 可激活 THR-β 并调节几种基因的表达，这些基因可促进从外部来源 (CPT1) 吸收游离脂肪酸，以及增加从头脂肪生成 (ACC1、FAS) 和脂肪吞噬产生的内部游离脂肪酸的产生和吸收。线粒体生物合成 (CPT1a、mcad、PDk4、UCP2) 的增加和不健康线粒体的线粒体自噬增加了处理和燃烧增加的游离脂肪酸的能力。虽然由于 HMGCoA 还原酶的上调而产生胆固醇增加，但胆汁酸合成通过增加 CYP7A1 和排泄而增加，肝脏对 LDL 的吸收通过诱导 LDL-R 而增加。因此，脂肪酸 β-氧化、线粒体生物合成、从头脂肪生成、胆固醇和胆汁酸合成均增加，而 LDL 胆固醇水平降低。

▐  Aprocitentan

• 原研公司：Idorsia  

• 适应症：高血压

Aprocitentan 是双重 ET_A /ET_B  拮抗剂, 与其他抗高血压药物联合用于治疗高血压，以降低成年患者的血压 (BP)。

图 4. Aprocitentan 治疗高血压的作用机制^[4]。 

内皮素通路在高血压中发挥着重要的作用，内皮素-1 (ET-1) 是人体心血管系统中内皮素 (ET) 家族的主要同工型。它由血管内皮细胞大量产生，用于维持血管张力和对不同刺激作出反应。在血管中，ET-1 通过两种受体起作用： ET_A  受体和  ET_B  (ET_B1  + ET_B2) 受体，它们位于血管平滑肌细胞和内皮细胞上，通过诱导血管收缩或血管舒张来调节血压。Aprocitentan 作为一种内皮素受体拮抗剂，可抑制蛋白质内皮素-1 与内皮素 A 和内皮素 B 受体结合从而达到治疗目的。▐  Givinostat

• 原研公司：Italfarmaco

• 适应症：6 岁及以上患者的杜氏肌营养不良症 (DMD)

Givinostat 是第一个被批准用于治疗 DMD 所有遗传变异患者的非甾体类药物。它是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，抑制 HDAC1 和 HDAC3，通过靶向致病过程来减少炎症和肌肉流失。用于治疗 6 岁及以上患者的杜氏肌营养不良症 (DMD)。

图 5. Givinostat 在 DMD 中的作用机^[5]。

线粒体功能障碍是 DMD 最早的缺陷之一，线粒体生物合成障碍逐渐加重，与过氧化物酶体增殖激活受体-γ 辅激活因子 1α (PGC-1α) 启动子的去乙酰化增加有关。Givinostat 可抑制此类组蛋白去乙酰化，从而积极改变 PGC-1α 启动子的表观遗传特征，维持线粒体生物合成和氧化纤维类型转换。

▐  Danicopan

• 原研公司：Achillion Pharmaceuticals Inc

• 适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症引起的血管外溶血

Danicopan 是一种选择性的口服活性 Factor D 抑制剂，对 Factor D 具有高结合亲和力，Danicopan 能够防止旁路途径介导的溶血和补体 C3 蛋白在红细胞上的沉积，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症引起的血管外溶血。

图 6. Factor D 信号通路^[6]。

Danicopan (ACH-4471) 可抑制补体 (APC) 活性的替代途径，具有阻断阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 的补体替代途径的潜力。

▐  Mavorixafor

• 原研公司：X4 Pharmaceutials

• 适应症：WHIM 综合征

Mavorixafor是一种口服生物可利用的 CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4) 拮抗剂，用于治疗 WHIM 综合征 (疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓纤维化)。

图 7. CXCR4 信号通路^[7]。

Mavorixafor 可阻断 CXCR4 配体、基质衍生因子-1α (SDF-1α)/CXC 趋化因子配体 12 的结合 (CXCL12)。SDF-1/CXCR4 在白细胞进出骨髓室的运输和归巢中发挥作用。WHIM 综合征患者中发生的 CXCR4 受体基因功能突变导致对 CXCL12 的反应性增加以及骨髓中白细胞的滞留。Mavorixafor 抑制与 WHIM 综合征相关的野生型和突变 CXCR4 变体对 CXCL12 的反应。

▐  Vadadustat

• 原研公司：Akebia Therapeutics, Inc.

• 适应症：慢性肾病引起的贫血

Vadadustat 是一种可口服的、 HIF-脯氨酰-4-羟化酶 (PH)1、PH2 和 PH3 的可逆抑制剂。该活性导致 HIF-1α 和 HIF-2α 的稳定和核积累转录因子，并增加促红细胞生成素 (EPO) 的产生。用于治疗已接受透析至少三个月的成人慢性肾病 (CKD) 引起的贫血。

图 8. 缺氧诱导因子 (HIF) 调节红细胞生成机制^[8]。

HIF-PHI 可激活 HIF 氧感应通路，可有效纠正和维持非透析和透析依赖性 CKD 患者的血红蛋白水平。除了通过增加内源性促红细胞生成素的产生来促进红细胞生成外，HIF-PHI 还可降低铁调素水平并调节铁代谢，从而提高总铁结合能力和转铁蛋白水平，并可能减少静脉补铁的需要。

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[1] Mlakar V, et al. A review of the biological and clinical implications of RAS-MAPK pathway alterations in neuroblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jun 8;40(1):189. [2] Zhou Y, et al. Interleukin 15 in Cell-Based Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2022 Jun 30;23(13):7311. [3] Karim G, et al. Resmetirom: An Orally Administered, Smallmolecule, Liver-directed, β-selective THR Agonist for the Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis. touchREV Endocrinol. 2023 May;19(1):60-70. [4] Xu J, et al. Aprocitentan, a dual endothelin-1 (ET-1) antagonist for treating resistant hypertension: Mechanism of action and therapeutic potential. Drug Discov Today. 2023 Nov;28(11):103788.  [5] Giovarelli M, et al. Givinostat as metabolic enhancer reverting mitochondrial biogenesis deficit in Duchenne Muscular Dystrophy. Pharmacol Res. 2021 Aug;170:105751. [6] Barratt J, et al. Complement Factor D as a Strategic Target for Regulating the Alternative Complement Pathway. Front Immunol. 2021 Sep 9;12:712572. [7] Bianchi ME, et al. The Chemokine Receptor CXCR4 in Cell Proliferation and Tissue Regeneration. Front Immunol. 2020 Aug 28;11:2109. [8] Haase VH. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of anemia of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011). 2021 Apr;11(1):8-25.