A1874

A1874 是一种以 nutlin 为基础的、BRD4-降解的 PROTAC，DC₅₀ 值为 32 nM (诱导细胞内的 BRD4 降解)。有效抑制多种癌细胞增殖。

John Hines 等^[1]人的一项研究发现并鉴定了一种新的基于 nultin 的降解 BRD4 的PROTAC, A1874。该化合物是最开始具有抑制癌细胞增殖活性的 BRD4 靶向 MDM2 的PROTAC。

在体外，A1874 在诱导细胞内 BRD4 降解时的 DC₅₀ 值为 32 nM。此外, A1874 作用于 HCT116 细胞 (0-10 μM, 24 hours)，剂量依赖性的降低 BRD4 水平,近乎最大的降低浓度为 100 nM，且与 control 组细胞相比，可降解约 BRD4 表达 98%。此外, A1874 作用于 HCT116 (0-10 μM, 24 hours)增加 HCT116 细胞的 p53 水平和 p53 稳定存在呈剂量依赖的相关性。也就是说，A1874 是一种改良的 nutlin-based 的蛋白质降解剂，其活性接近其他已报道的 PROTAC。

参考文献

【1】Hines J, et al. Cancer Res. 2019 Jan 1;79(1):251-262.

HJB97

HJB97 是一种高亲和力 BET 抑制剂，K_i 值分别为 0.9±0.2 nM (BRD2 BD1)，0.27±0.09 nM (BRD2 BD2)，0.18±0.01 nM (BRD3 BD1)，0.21±0.03 nM (BRD3 BD2)，0.5±0.2 nM (BRD4 BD1)，1.0±0.1 nM (BRD4 BD2)。HJB97 可用于开发设计 PROTAC BET 的降解剂，具有抗肿瘤活性。

BET 蛋白是表观遗传的受体，在基因转录调控中起着重要作用。BET蛋白被认为是具有吸引力的癌症治疗靶点。利用  PROTAC 技术靶向降解 BET 蛋白可导致细胞死亡并导致肿瘤生长抑制。BET 靶向 PROTCs 具有明显而持久的抗增殖作用。蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras)是一种双功能分子，它将靶蛋白招募到E3泛素连接酶中，从而引发蛋白降解。最近的一项研究^[2]，对 BET 抑制剂进行了进一步的优化。研究人员，发现 HJB97 是一种高亲和力 BET 抑制剂。添加 BET 抑制剂-HJB97，可有效抑制 BETd-260 诱导的 BRD2、BRD3、BRD4 蛋白降解。HJB97 与 BRD2、BRD3 和 BRD4 具有高度亲和力，在基于 FP-based 的竞争性结合试验中，HJB97 的效力是 (+)-JQ-1 或 Birabresib (OTX-015) 的 10 倍以上。

参考文献

【2】Winter GE, etal. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.

MZP-55

PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)是一种具有降解某些蛋白质功能的嵌合体。它包含两种成分，一种能够与 E3 泛素连接酶结合，另一种能够与目标蛋白结合。PROTAC 通过 E3 连接酶的招募作用于不需要的蛋白质，并导致蛋白酶体降解蛋白质过程。

最近，Kwok-Ho Chan 等^[3]，发现了一种新型的 PROTAC-- MZP-55, 有效的抑制 BET 蛋白。BET 蛋白包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT。MZP-55 是 BRD3/4 的选择性降解剂。MZP-55 具有良好的抗 BET 蛋白活性，具有较强的抗肿瘤作用。研究人员对急性髓系白血病(AML)进行了体外检测。MZP-55 可导致 MV411 和 HL60 细胞中Brd4 和 cMyc 的表达量显著减少， pEC₅₀  值分别为 7.08 和 6.37。

参考文献

【3】Chan KH, et al. JMed Chem. 2018 Jan 25;61(2):504-513.